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Copy of Exposicion farmacotecnia

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by

cristina rodriguez

on 9 May 2014

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Transcript of Copy of Exposicion farmacotecnia

NUEVAS FORMAS DE ADMINISTRACIÓN DE MEDICAMENTOS PARTE I
OBJETIVO
Pamela Agrego
Paola Andrea Achipiz
Diana Marcela Martinez

Comprender los sistemas de liberación controlada del principio activo en el organismo.
Conocer por qué se realizan modificaciones tecnológicas en las formas farmacéuticas.
AGENDA
1. Introducción
2. Ventajas/desventajas de la liberacion controlada
3. Sistema de liberación Controlada
3.1 Mecanismos implicados en la Liberación Controlada
3.1.1 Sistemas monoliticos o matriciales
3.1.2 Sistemas reservorio
3.1.3 Sistemas activados por el disolvente
3.1.4 Sistemas controlados químicamente
3.2 Sistemas orales de liberacion controlada
3.2.1 Sistemas con liberación continua de principio activo
3.2.2 Sistemas con tránsito gastrointestinal retardado y liberación continua
3.2.3 Sistemas con liberación diferida
La forma farmacéutica tenía lugar a una intensa liberacion por un corto periodo de tiempo.

En otras circunstancias era necesario prolongar en el tiempo unos niveles plasmaticos eficaces
En los años sesenta, realizaron modificaciones tecnologicas en las formas tecnológicas en las formas farmaceuticas:
-Objetivo: Incrementar la duración del proceso de liberación del principio activo y conseguir que los niveles plasmáticos eficaces se mantuviesen durante más tiempo.
Se presenta bajo dos modalidades
El proceso de liberación se hace de forma más lenta que en las formulaciones convencionales
La liberación se modula de tal forma que se mantienen constantes en el tiempo los niveles plasmáticos terapéuticos.
1. Introducción
Formas Farmaceuticas de Liberación Modificada
El principio activo libera a determinados tiempos o en determinadas zonas a partir de unidades de liberacion inmediata
Ejemplo: Capsula
LIBERACION DIFERIDA
Liberación Prolongada o Extendida
Concentraciones plasmáticas correspondientes a la administración de un mismo principio activo en una formulación convencional de liberación prolongada y de liberación controlada.
2. Ventajas /desventajas Liberación controlada
VENTAJAS
DESVENTAJAS
Mejor cumplimiento del tratamiento por parte del paciente.
Incremento en la seguridad del fármaco.
Paso de fármacos a través de barreras fisiológicas poco permeables como,por ejemplo, la piel..
Reducción en la cantidad de principio activo absorbido por vía oral.
Posibilidad de una sobredosificación por alteración del sistema de liberación.
3.Sistema de Liberación controlada
Mecanismos implicados en la liberación controlada
Sistemas monolíticos o matriciales
Sistemas reservorio
Sistemas activados por el disolvente.
Sistemas controlados químicamente
1. Sistemas Monolíticos o matriciales
El principio activo está uniformemente distribuido en el seno de un polímero, ya sea en forma de solución o de suspensión.
Sistema Homogéneo
Sistema Heterogéneo
Sistema Homogéneo
Son sistemas matriciales no porosos formados por una fase continua en la que difunde el soluto, el cual debe ser soluble.
Esencialmente, estos sistemas están constituidos por matrices de carácter hidrófobo o hidrogeles.
Sistema Heterogéneo:
Son sistemas matriciales porosos en los que el proceso de liberación depende:
Coeficiente de difusión de la solución formada en el interior de los poros
Porosidad de la matriz polimérica
Tortuosidad de los poros.
2. Sistema Reservorio
Están constituidos por un reservorio de principio activo rodeado de una membrana polimérica que regula el proceso de difusión.
El modelo implica la existencia de dos capas de difusión, una en el interior del reservorio y otra en el exterior, y separadas por una membrana
3. Sistema activados por el disolvente
Primer sistema
Están constituidos por un núcleo que contiene el principio activo y un agente osmótico, rodeado de una membrana permeable al agua.
Segundo Sistema:
Está constituido por aquellos en los que la liberación del principio activo está modulada por la velocidad de hinchamiento del polímero.
4. Sistemas controlados químicamente
La liberación de un principio activo esta controlada ya sea por una reacción química hidrolitica o enzimático, que rompe uniones labiles de un polímero o por protonización.
Mecanismos de erosion segun Heller
Bioerosión Tipo I
Bioerosion Tipo II
Bioerosión Tipo III
-Bioerosión tipo I
Ocurre sobre macromoléculas hidrosolubles que forman un retículo tridimensional.
-Bioerosión tipo II
-Bioerosión tipo III
Limitaciones:
No se puede emplear en casos en los que no es importante una estabilidad dimensional del sistema.
Por lo que la hidrosolubilidad del API debe ser importante tenerla en cuenta., ya que si estos poseen un peso molecular bajo y una alta hidrosolubilidad, no serán retenidos por estos sistemas.
Macromoléculas hidroinsolubles que se convierten en hidrosolubles.
No hay una modificación del peso molecular del polímero,
(ionizacion, protonización o hidrólisis de cadenas laterales)
Sobre moléculas hidrófobas, lineales o ramificadas
La liberación de principios activos a partir de polimeros bioerosionables puede tener lugar por varios mecanismos de liberacacion:


Qt: cantidad de medicamento liberado para un tiempo t
S:la superficie del sistema
Co: la concentración inicial de medicamento
D: coeficiente de difusión en el medio considerado.
Da : coeficiente de difusión
E : porosidad
τ:Tortuosidad de los poros
D :coeficiente de difusión del medicamento en cada capa
K :el coeficiente de reparto del medicamento entra la capa acuosa y la membrana
h:espesor de la capa
Mecanismo A
Mecanismo B
Principio activo unido covalentemente a las cadenas polimericas a través de un espaciador.
-Sufre una reaccion hidrolitica
-Fragmentación de la cadena polimerica
El API esta dentro de una matriz polimerica que esta rodeada por una membrana que tambien tiene una naturaleza polimerica
Mecanismo C:

2) El proceso de liberación del API esta controlado por la erosión de la matriz polimérica
Presenta 2 modalidades
1) El API esta repartido uniformemente en una matriz polimérica y el proceso de liberación se realiza por difusión del API.

Los polímeros que sufren este mecanismo de bioerosión pueden presentar dos situaciones:
Bioerosión Heterogénea:
Bioerosión homogénea
La erosión solo afecta a la superficie del sistema
Bioerosión en la superficie
y en su interior
3.2. Sistemas orales de liberacion controlada

C) Sistemas con liberación diferida.
A) Sistemas con liberación continua del principio activo.


B)Sistemas con liberación continua del principio activo, pero con transito gastrointestinal retardado.
A) Sistemas con liberación continúa de principio activo
Tienen como finalidad proporcionar el principio activo, en la zona de absorción, a una velocidad conocida y predeterminada.
Se consideran varios sistemas:
1.Sistemas osmóticos
2. Sistema con membrana microporosa
3. Formulaciones pH-independientes.
4. Matrices hidrofílicas
1. Sistemas osmóticos:
Constituido por un núcleo osmótico en el que intervienen el API.
-Agentes osmóticos: cloruro sodico, el potasico o el manitol.
-Excipientes de compresión como diluyentes, aglutinantes, etc
Control de la liberación:
Es realizado por una membrana semipermeable que permite el paso de agua desde el exterior del sistema, constituida a base de alcohol polivinilico, acetato de celulosa, poliesteres, etc, asi como de plastificantes y estabilizadores.

La salida del principio activo al exterior se realiza a traves de un orificio
Factores que controlan la velocidad de liberación del API:


-Diámetro del orificio: El intervalo de tamaño de orificio dentro del cual el proceso de liberación del API se realizara depende de las características de solubilidad del API y de la naturaleza del resto de componentes.
Solubilidad del principio activo:

-Para APIS pocos solubles, se emplea una adecuada proporción de agentes osmóticos que se incorporan al núcleo.
-Si la solubilidad es elevada, se recurre al empleo de sales del principio activo que posean una adecuada solubilidad.

Naturaleza de la cubierta:

-Espesor de la cubierta
- Tipo de polímero empleado
-Metodo usado en la formación de la cubierta
-Presencia y naturaleza de agentes plastificantes.
Diámetro del orificio:

-No es aplicado para principios activos muy hidrosolubles o poco solubles. Para mejorar esta limitación, se emplea un sistema osmótico llamado Oros Push-pull
Constituido por un reservorio superior que contiene el API, y otro inferior que constituye el núcleo osmótico.
Cuando entra fluido acuoso, el API se dispersa o disuelve, mientras que en el compartimiento inferior se crea una presión osmótica.
Oros Push-Pull:
LIMITACIÓN:
2. Sistema con membrana microporosa
Constituido por un comprimido que contiene el API, rodeado de una cubierta polimérica gastrorresistente.
La cubierta tiene una pequeña proporcion de laurilsulfato de sodio, y al disolverse dan lugar a la aparición de pequeños poros.
Una modificación de este sistema se emplea para liberar en el intestino APIS que se degradan en el medio acido del estomago.
3) Formulaciones pH-independientes.
Se mezcla un API, acido o base, con agentes buffer y excipientes que permiten obtener gránulos que se recubren con derivados de la celulosa que dan lugar a cubiertas semipermeables.
Cuando los gránulos están en el aparato digestivo, penetra fluido a su interior
4) Matrices hidrofílicas
Cuando estas formulaciones entran en contacto con un medio acuoso se produce una rápida hidratación de las macromoléculas situadas en la interfaz solido-liquido, seguida de la formación de un lecho viscoso
La liberación del principio activo por matrices hidrofilitas, se produce en 2 procesos simultaneos:
Erosion o desgaste de las capas mas externas y de menor consistencia del gel.
Disolución del API en el medio liquido y difusión a traves del gel barrera
El predominio de uno u otro mecanismo esta directamente relacionado con la hidrosolubilidad del API.
API con Hidrosolubilidad reducida
No hay liberación por difusión, la liberación se producira por erosion superficial.
API hidrosoluble
DIFUSION

Para el proceso de liberacion por difusion, se tienen varios procesos:
1)Fase inicial:
2)Fase estacionaria:
3) Final o de agotamiento:
Algunos de los polímeros que se pueden emplear para elaborar las matrices poliméricas son:


Integrados en el grupo de los carbomer, se comercializan bajo el nombre de Carbopol. Son polimeros que difieren en su peso molecular y en su capacidad de viscosidad.
-Polimeros naturales o semisinteticos:
Productos de origen vegetal (agar-agar, alginatos etc), productos transformads por procesos fisicos o de semisintesis (almidones modificados).
-Éteres de la celulosa:
Mayor aplicación en el campo de las matrices hidrofilicas. Se obtienen substituyendo algunos atomos de hidrogeno de los grupos hidroxilo de la celulosa, de las unidades de glucosa, por grupos metilo, hidroxietilo, hidroxipropilo o carboximetilo.
-Polimeros del acido acrilico:



-La capacidad gelificante de los carbomer los convierte en productos potencialmente utiles en la formulacion de sistemas matriciales de carácter hidrofilico.
Los carbomer han encontrado aplicaciones en el campo de las formas orales de liberación controlada, se pueden distinguier 3 diferentes tipos de sistemas:
En los que las moléculas se alojan en los espacios abiertos en la red molecular del polimero, tras provocar la floculacion de este en medio acuoso por una modificacion controlada del Ph. El aducto formado se separa por filtración  desecacion compresión.
Sistemas de inclusión:
Sistemas megaloporosos:
Constituidos por 2 fases:
Fase continua: “hospedadora”
Otra fase en la que se encuentra el API y que se encarga del control de su liberación durante un tiempo prolongado.
Matrices hidrofilicas:
5. Matrices lipídicas
Obtención de niveles sostenidos en plasma de un principio activo administrado por vía oral.
Constituida por compuestos lipídicos que sufren un proceso de erosión al llegar al intestino, liberando lentamente el principio activo el medio.
Problemas: de estabilidad (transiciones polimórficas o amorfocristalinas --> endurecimiento), de control, de velocidad
Formas de dispersar el API:
Adicionar solución o dispersión del API y aditivos en la grasa fundida y después eliminar el disolvente por evaporación.

Incorporar directamente el API y aditivos a la matriz grasa previamente fundida a temperatura ligeramente superior a su punto de fusión.
Absorción del API:
Matrices porosas.
Erosión por lipólisis enzimática, hidrólisis o solubilización por ionización.
Depende de la composición de los fluidos digestivos. (difícil control)
Para mejorar el control:
Lipasa: se activa por humedad, promueve la erosión de la matriz
Carbonato: controla liberación, el calcio es promotor de la acción de la lipasa.
Agentes tensoactivos o polímeros hidrofílicos
Para mejorar la velocidad:
Gelucire: materiales inertes constituidos por mezclas de monoésteres y diésteres de glicerol y polietilenglicoles con punto de fusión y HLB determinado.
Dependiendo del punto de fusión y el HLB, los gelucires pueden ser insolubles o dispersables en agua, lo que influirá en la disgregación y en la velocidad de liberación del API. A mayor punto de fusión, más lenta liberación; bajo HLB, velocidad disminuye.
6. Resinas cambiadoras de iones
Controla la liberación del API, condicionado por la concentración iónica del medio (mucho más constante que el pH en el intestino).
Se carga al contacto con una solución del API y se produce:
En estómago sería:
En el intestino sería:
En estas resinas los procesos que intervienen en la liberación son:
Grado de reticulación: aumento en este disminuye la velocidad de liberación por impedimento estérico.
Tamaño de partícula: pequeño acelera el proceso de intercambio.
Fuerza iónica del medio: aumento en esta incrementa la liberación del API. Dependerá del tipo de iones.
Sistemas con tránsito gastrointestinal retardado y liberación continua
Tiempo de tránsito presenta variaciones interindividuales e intraindividuales, por lo que los medicamentos no tienen un tiempo superior a 12 horas.
La única forma viable de aumentar este tiempo es retrasando el vaciamiento gástrico.
Comprimido con densidad menor a la del contenido gástrico.
Hidroxipropilcelulosa
Alcohol cetílico, monoestearato o diestearato de glicerilo (agentes retardantes)
Lactosa o manitol (aceleradores)
Estudios critican que el vaciamiento está influenciado por la posición del individuo y el tamaño del sistema. En erguidos, presenta un tiempo de vaciamiento mayor en tamaños mediano y pequeño en sistemas no flotantes, y en tamaños grandes no hay mucha diferencia.
También varía según el régimen alimenticio:
Si se administra con una comida, a los 200 minutos puede pasar el píloro.
Si se realizan repetidas ingestas, se mantiene por más tiempo.
Para incrementar el tiempo de permanencia: sistemas bioadhesivos. Constituidos por polímero con principio activo, al llegar al mocus gástrico reacciona y empieza a liberarse.
Se encontraron los siguientes problemas:
Motilidad gástrica muy intensa como para desprender el sistema de la capa mucina
Renovación de la capa mucina muy intensa que provoca desprendimiento del sistema que no puede volver a fijarse
pH no adecuado para una bioadhesión intensa.
Tracto digestivo no directamente accesible para una primera adhesión.
Sistemas con liberación diferida
Liberación selectiva a nivel colónico. Por el elevado tiempo de permanencia en esta zona.
Mejores zonas: ciego y colon ascendente (hay aun fluidos), mejor acceso del API a la pared intestinal.
Para efecto local

Tratamiento de patologías a nivel colónico (inflamaciones intestinales). Disminuye considerablemente efectos secundarios.
Incrementa biodisponibilidad de las moléculas peptídicas, por la degradación de las enzimas presentes en la flora microbiana.
Aplicaciones:
Tratamiento de enfermedades sujetas a ritmos circadinos, como asma (noche) y artritis (primeras horas de la mañana).
El éxito se debe a que el principio activo alcance el colon ascendente en un tiempo preciso.
Proteger el principio activo hasta su llegada al colon
Uniformizar el tiempo de permanencia a nivel colónico
Asegurar el reconocimiento del sistema por parte de la mucosa colónica
Asegurar una zona de liberación específica.
Señales específicas de reconocimiento para el principio activo:
Cambio de pH (polímeros pH-sensibles)
Tiempo de tránsito (sistemas entéricos)
Flora colónica (matrices biodegradables)
A) Sistemas entéricos:
Polímeros de solubilidad dependientes de pH. Dependiendo de su composición son insolubles a pH menores de 6 (Eudragit L) o 7 (Eudragit S) pero se disuelven rápido tras la despolarización a valores superiores de pH. Es difícil por el continuo cambio de pH a nivel gastrointestinal
En otros sistemas se usa un polímero entérico que se disuelve cuando llega al intestino e inicia un periodo de latencia (3±1 horas).
Núcleo con principio activo
Rodeado por dos cubiertas: externa (entérica soluble pH < 5) y una formada por un polímero hidrofílico hinchable. Ej. Pulsincap
B) Matrices biodegradables:
Imitar mecanismos de degradación típicos de la flora bacteriana existente a este nivel (polisacaridasas, azorreductasas y glucosidasas).
Polisacáridos naturales por atravesar intactos el tracto gastrointestinal y solo son degradados por las enzimas bacterianas del colon. Ej. Peptinas -> peptinato cálcico.
Polímeros sintéticos, en los que predominan los enlaces azo, para que las azorreductasas los degraden-
Hidrogeles sintéticos:
co-monómeros ácidos y enlaces azoaromáticos degradables enzimáticamente.
En el colon permite el acceso de las azorreductasas produciendo una expansión del gel y difusión del principio activo.
La velocidad depende de: estructura, longitud y grado de hinchamiento del hidrogel.
Gracias por su atención
En el caso de una bioerosión heterogénea que sea una lámina de superficie A con un contenido inicial de principio activo Co, La velocidad de liberacion se establece como:
Donde B es la velocidad de degradacion del polímero
Para bioerosión homogénea:
P: permeabilidad del polímero
N: Número de uniones lábiles existentes
Z:Ruptura de las uniones labiles
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