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mTOR : de onde vem e para onde pode ir....

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by

Sara Vilela

on 26 May 2014

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Transcript of mTOR : de onde vem e para onde pode ir....

Definição de mTOR
Funções do mTOR
Funções do mTOR: de onde vem e para onde pode ir...
Complexo mTOR 1 (mTORC1)
Complexo mTOR 2 (mTORC2)
Definição de rapamicina
Insensível à rapamicina*

- Promove sobrevivência celular;
- Regula a dinâmica do citoesqueleto.
Complexos mTOR
De onde vem?
Mammalian Target of Rapamycin
Serina/ treonina cinase codificada pelo gene mTOR que integra a família de proteínas phosphatidylinositol 3-kinase-related kinase (PIKK)

Outras nomenclaturas para mTOR: FRAP, RAFT1, RAPT1 e SEP.

Integra sinais de múltiplas vias, incluindo nutrientes, factores de crescimento e hormonas para regular funções celulares.
Crescimento celular;
Proliferação;
Motilidade;
Síntese proteica.
Cancro
Desregulação
Rapamicina ou Sirolimus é um macrolido produzido pela bactéria Streptomyces hygroscopicus com propriedades antifúngicas.


Actualmente é útil para prevenir a rejeição de órgãos dadas as suas funções imunossupressoras e anti-proliferativas, sendo responsável pela paragem do ciclo celular em G1 nas células T.

Actua na inibição do mTOR:
1970s: amostra de solo de Rapa Nui com Streptomyces hysgroscopicus que produziam Rapamicina.
Descoberta das funções da Rapamicina
1990s: descoberta de dois genes alvo da Rapamicina, TOR 1 e TOR 2 e do complexo Rapamicina – FKBP12.

1994: mTOR

Sensível à rapamicina

-
Promove crescimento celular;
- Integra múltiplos sinais que refletem a disponibilidade de fatores de crescimento, nutrientes e energia.
Via PI3K/AKT
Via de sinalização intracelular

Regula a transcrição, proliferação, crescimento e sobrevivência celular.

Activada por vários estímulos celulares
mTOR e a carcinogénese
1) Neoplasias hereditárias
Decorrentes de mutações dos reguladores de mTOR (como TSC, LKB1 e PTEN).

Neurofibromatose tipo I
Mutação:
disfunção da proteína
Neurofibromina

Regula sinalização do RAS
>> Ras
Activação mTOR
> Regulação da via de sinalização PI3K
Esclerose tuberosa
Hamartomas benignos em todo o corpo e cérebro;
Gravidade variável;
Epilepsia e atraso mental.

Doença de Von Hippel-Lindau
Hemangioblastoma do SNC ou da retina, carcinoma de células renais, feocromocitoma, quistos ou tumor endócrino pancreáticos, cistadenoma do epidídimo ou tumor do saco endolinfático;
Origina alterações neurológicas;
Envolve sinalização aberrante de mTOR.

2) Cancros esporádicos
Inibição pelo mTORC1 de 4E - BP1

eIF4E activado
tradução mRNAs de
genes pró - tumorais
(incluindo reguladores do ciclo celular)
mTOR >> a síntese de ácidos gordos (FAS = enzima envolvida na síntese de lipídos)

Rápida proliferação das células cancerosas
Activação de mTORC1
- supressão da autofagia - favorece indirectamente carcinogénese

Activação mTORC2
- activação Akt e SGK - proliferação, sobrevivência e absorção de nutrientes nas células cancerígenas

mTOR e a sensibiliade à insulina
Inibidores do mTOR:
Rapamicina e Rapalogs
1ª Geração:
RAPAMICINA
(
Sirolimus
) – fungicida; imunossupressor (FDA, 1999)

RAPALOGS
Temsirolimus
(FDA, 2007): RCC; linfoma das células do manto
Everolimus
(FDA, 2009): RCC, PNET, SEGA, TS
Ridaforolimus

Mecanismo: inibem o mTorC1
2ª Geração:
Conhecidos como
inibidores da mTOR cinase ATP - competitivos

Inibem todas as funções dependentes de cinase de mTORC1 e mTORC2
e, portanto, bloqueiam a activação da sinalização de retorno PI3K/AKT, ao contrário dos rapalogs que apenas visam mTORC1.

Estes tipos de inibidores foram desenvolvidos e vários deles estão a ser testados em ensaios clínicos


Diminuição da fosforilação do AKT em mTORC2 , bloqueio e melhor inibição em mTORC1.

Sucesso limitado em tumores KRAS accionados ; potencial toxicidade.

Imunohistoquimica
Usam-se anticorpos:

Anticorpo Monocolonal de coelho para o Akt (fosforilado)
Anticorpo policolonal de coelho para a Proteína S6 (fosforilada)
Anticorpo Monocolonal de coelho para o mTOR (fosforilado)
Anticorpo contra a FOX 1

mTOR para onde vai?
Perspectivas futuras...
Bibliografia:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24804240
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23874880
http://www.medscape.com/viewarticle/767862
http://jcs.biologists.org/content/122/20/3589.long
http://www.biooncology.com/therapeutic-targets/mtor
http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=MTOR
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867406001085
http:/jnm.snmjournals.orgcontent/52/4/497.full.pdf

Harrison’s principles of internal medicine, 18th edition, Chapter 84 – Oncogene addiction and Synthetic lethality


Adriana Brazão Machado | Inês Duarte | Sara Vilela | Sara Oliveira | Vilma Salgado
Carcinoma renal de células claras
Síndrome de Von Hippel Lindau
mTOR
Autofagia das células neoplásicas
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