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Enciclopedia de Fármacos y Nutracéuticos.

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by ana martinez on 19 October 2013

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Transcript of Enciclopedia de Fármacos y Nutracéuticos.

Fibra
Mecanismo de Acción
Síntesis
Estructura Química
La pérdida de peso suele ser mayor en las primeras semanas de tratamiento y disminuye en las sucesivas semanas. Dietilpropión se recomiendo para el tratamiento a corto plazo de la obesidad, sin embargo, períodos más largos de la terapia, de hasta 25 semanas, pueden ser utilizados de manera segura y con éxito sin el desarrollo de una tolerancia o dependencia a la droga.

Dietilpropión fue aprobado por la FDA en 1959 y está disponible en dos presentaciones: tabletas de liberación inmediata y tabletas de liberación sostenida. Sólo está indicado para su uso como monoterapia.




Dietil propión es una, amina simpaticomimético oral que se utiliza como un agente anorexígeno. Es encuentra relacionado estructuralmente y químicamente a las anfetaminas. Los efectos farmacológicos del dietilpropión también son similares a las anfetaminas. Dietilpropión se utiliza en el tratamiento a corto plazo (hasta 12 semanas) de la obesidad. Los ensayos clínico han encontrado una mayor pérdida de peso en sujetos obesos adultos tratados con tratamiento dietético y anorexígentes contrario a los pacientes tratados con dieta y placebo.

Propiedades Nutracéuticas
Los compuestos de la presente invención se pueden producir por reacción de un-bromopropiofenona con la correspondiente amina o compuesto de anillo heterocíclico y aislar el producto final, más simplemente como la sal del mismo.

De un-bromopropiofenona y 850 g. de dietilamina se combinan con agitación y se calentó en un baño de agua a ebullición. El precipitado se filtra con succión 05 y se lavó con benceno. El filtrado se sacude con cloruro de hidrógeno acuoso, la solución acuosa se ​​hizo alcalina y eterificado. La solución liberada de la otra se fracciona. El punto de ebullición (6 mm.) Es de 140 º C y el rendimiento de 800 g. La base se disuelve en éster acético y se precipitó con cloruro de hidrógeno en isopropanol. Después de filtración con succión y lavado con éter el rendimiento se encontró que era 750 g. y el punto de fusión 168 C.

Dietilpropión es una amina simpaticomimético que posee propiedades farmacológicas similares a las anfetaminas. Aunque el mecanismo exacto de acción no se ha establecido, se cree que la supresión del apetito es producido por un efecto estimulante en el centro de la saciedad, localizado en las regiones hipotalámicas y límbicas del cerebro. Las acciones secundarias incluyen la estimulación del sistema nervioso central (SNC) y la elevación de la presión arterial. Dietilpropión actúa principalmente sobre las vías adrenérgicos para aumentar la liberación de norepinefrina desde las terminales nerviosas e inhibir su recaptación, por lo tanto, se considera un simpaticomimético de acción indirecta. Hay evidencia de que dietilpropión también puede proporcionar alguna estimulación directa al nervio terminal para producir la respuesta farmacológica.

Análisis Químico
Formula: C13-H19-N-O

Peso Molecular: 205. 3

Constantes de disociación: pKa = 8.2 (valor estimado

Coeficiente de partición: log Kow = 3.04 (valor estimado)

Solubilidad: en agua, 1.1x10+3 mg/L a 25 grados centígrados (valor estimado)

Presión de vapor: 2.1x10-3 mm Hg a 25 grados centígrados  (valor estimado)

Farmacocinética
Dietilpropión se administra por la vía oral. Dietilpropión se metaboliza a través de una mecanismo complejo de N-desalquilación y la reducción. La N-desalquilación se cree que es responsable de metabolizar cerca de 45-55% de la dosis mientras que las cuentas de reducción es responsable de metabolizar cerca de un 20-25%. Muchos metabolitos del dietilpropión están activos, todos estos tienen la capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica y la placenta.

Dietilpropión y sus metabolitos se excretan principalmente por lo riñones. Dentro de las 48 horas después de tomar la dosis, más del 75% de la dosis se recuperó en la orina, 3-6% como fármaco inalterado, y 64-67% en forma de metabolitos. La vida media en plasma de los metabolitos de dietilpropión es de aproximadamente 4-8 horas.

Dietilpropión produce ácido benzoico, 2-diethilamino-1-fenil-1-propanol y ácido mandélico. Su metabolismo y excreción urinaria fueron re-evaluadas usando una cromatografía de gases, donde muestras de orina obtenidas a partir de 3 voluntarios sanos, a los cuales les administraron 25 mg de dietilpropión en solución acuosa o 75 mg de dietilpropión de acción sostenida. Después de la dosis oral el metabolismo de dietilpropión es rápido y extenso; sólo un 3-4%, se mantuvo sin ningún cambio. La N-desalquilación es la ruta principal para un 35% de la dosis. Esta ruta es sumamente importante, ocurriendo principalmente sobre el dietilpropión nativo, un 20% de la dosis. Como un 30% de la dosis se metaboliza por una desaminación, seguido de una oxigenación y conjugación.

Estudios Clínicos
Se han hecho pruebas en la Universidad de Sao Paulo, Brazil: estudios conducidos por el Grupo de Obesidad y síndrome Metabólico de la misma. Se hicieron pruebas clínicas en 101 pacientes, siguiendo un criterio riguroso, en el cual se especifica que todos los pacientes deben tener un IMC mayor a 30 y menor de 45. Se excluyeron aquellos con algún tipo de problema cardíaco, diabetes, renal, hepático o neurológico. Candidatos también fueron excluidos si obtenían un puntaje mayor a 9 en la escala de Hamilton (depresión y ansiedad).

Esquema de la pruebas clíncas Fase I y II:
Formulaciones
Extended-release oral solid: 75 mg; tablets NF: 25 mg /Hydrochloride/

Tenuate(R) Tepanil(R): Tablets mg. Controlled-released tablets, 75 mg. /Diethylpropion hydrochloride/


Oral: Tablets, extended-release: 75 mg (Tenuate Dospan (C-IV; with povidone), (Aventis). /Diethylpropion hydrochloride/


Oral: Tablets: 25 mg (Tenuage (C-IV), (Aventis). /Diethylpropion hydrochloride/

Efectos Clínicos
Efectos clínicos reportados:
Cardiovasculares: palpitaciones, dolor de pecho, taquicardia, arritmias e hipertensión. Bajo envenenamiento severo: isquemia del miocardio, infarto del miocardio.
Sistema nervioso central: temblores, inquietud, agitación, insomnia, actividad motora aumentada, dolor de cabeza, convulsiones, coma y hiperreflexia.
Gastrointestinal: vómito, diarrea, calambre.
Dermatológico: piel pálida de diaforética, donde las membranas de la mucosa se encuentran secas.
Endocrino: repentina hipertiroxinemia.
Metabólico:  aumento en la actividad metabólica y muscular


Dietil propión
Enciclopedia de:
Lorcaseina
Lorcaserina (APD356) (Mw: 195.69 Da) [(1R)-8-cloro-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1-metil-1H-3 benzazepina]
Clasificación del compuesto
Es un agonista altamente selectivo completo del receptor (5-HT)2C o 5- Hidroxitriptamina.
Síntesis del fármaco
Mecanismo de acción
Se cree que la lorcaserina disminuye el consumo de comida y promueve evitar la sensación de necesidad de comer a través de la activación selectiva de los receptores 2c en el cerebro.
Análisis químico del compeusto
Nombre común: lorcaserina
IUPAC: (1R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine
Formula: C11H14ClN
Isotope formula: C11H14ClN

Lorcaserina
Estos receptores se encuentran en el plexo coroideo, estructuras límbicas, vías extrapiramidales, el tálamo y el hipotálamo, están prácticamente ausentes en los tejidos periféricos (Thomsen, y otros, 2008).
Clasificación
Debido a la interacción que tiene con los receptores de captura de serotonina, se le asocian propiedades serotoninérgicas y anorexígenas (FDA 2012).
Un método utilizado para la formación de la molécula es el que implica [2-(4-cloro-fenil)-etil]-(2-cloro-propil)-cloruro amónico, el cual puede ser preparado utilizando un compuesto disponible comercialmente: 2-(4’-clorofenil)etanol
Efectos Tóxicos
Bio-Síntesis
Mecanismos
de Acción
El resveratrol afecta el ciclo de vida de los adipocitos, modulando las rutas metabólicas de señalización (Baile et al.,2011):
Propiedades Nutracéuticas
Se ha administrado de 3 formas diferentes para estudiar su farmacocinética respecto a la ingesta y excresión.
Se ha inyectado de forma IV, se ha consumido en vino y en jugo, se ha administrado vía oral (Cottart et al., 2010).
Fármacos
Nutracéuticos
Resveratrol
L-Carnitina
Estructura Química
trans resveratrol y cis resveratrol tienen propiedades muy similares evitando la
agregación plaquetaria, inhibiendo la oxidación de LDL humano.

La diferencia entre las formas cis y trans es que el primero y su precursor trans peceid, reducen la elevación de los niveles lipídicos e inhiben la síntesis de eicosanoides (lípidos oxigenados). (RomeroPerez et al, 1999).
Bio-síntesis primaria
Los productos naturales en las
plantas tienen rutas de biosíntesis y
precursores de metabolismo primario
llevando a los productos naturales
más usados. En el caso particular del
resveratrol, la ruta metabólica primaria
es la de proteínas, el metabolismo de
aminoácidos usando la fenilalanina y
tirosina en conjunto con la da de los
azúcares para producir los estilbenos
y flavonoides, como se muestra en el
esquema en color azul y rosa
respectivamente (imagen izq).
(Marienhagen & Bott, 2012)
Bio-síntesis secundaria
La ruta metabólica que sigue entonces la fenilalanina y la tirosina se presenta a la izquierda, donde comienza en la ruta de Fenilpropanoides que nace de los productos que protegen de la luz ultravioleta y defienden de patógenos y otros herbívoros, además sirven como pigmento y aroma. La primer enzima en intervenir es la PAL (fenilalanina amonio sintasa) o TAL(tirosinasa amonia liasa) eliminando de forma no oxidativa del grupo amino, entonces la base que es el fenilpropanoide es modificado por reducción, hidroxilación aromática y O-metilación , resultando en precursores de flavonoides, cumarinas, ligninas y stilbenos (Marienhagen & Bott, 2012).
El camino que sigue la fenilalanina esta detallado en la figura anterior (Marienhagen, J., & Bott, M., 2013), en esta ruta metabólica después de PAL, entonces interviene C4H (cinamato 4-hidroxilasa) pasando de acido cinamico a ácido p cumárico, metilando el anillo fenólico compuesto al que llega la tirosina después de que TAL interviene. El ácido p cumárico es modificado por 4CL (4-cumaril-CoA-ligasa) agregando CoA al radical, después teniendo el p cumaril CoA, interviene la STS (estilebeno sintasa) y del metabolismo de los azúcares interviene la 3 moléculas de Malonyl-CoA que tras reaccionar se transforman en 4 coenzimas A con 4 dióxidos de carbono y en la siguiente figura se detallan las enzimas participantes además de la STS, está la resveratrol sintasa y otra stilbene sintasa para que resultó en su forma funcional en metabolismo de lípidos representada por trans resveratrol (Forester & TAIR, 2005).
Inhibe la
proliferación
de las células durante el desarrollo pre-adipocitos, disminuyendo la
“Adipogénesis”.
Incrementando la activación de SITR1 (
sirtuina) lo que conlleva a la represión de PPAR- (gamma) (perixsoma receptor-gamma-activado-proliferador) y
activación des-asilando
el coactivador transcripcional PGC1-(alpha) (receptor gamma co-activador 1-alpha coactivador peroxisoma proliferador activado) que se encarga de
promover
las regiones para inducir la
expresión de genes
involucrados en la
biogenésis mitocondrial y oxidación de ácidos grasos
; por otro lado
El resveratrol
fosforila AMPK
, activandolo e inhibiendo a la acetil-CoA
promoviendo la oxidación de los ácidos grasos disminuyendo la síntesis lipídica
.
Regula la expresión
de PPAR(gamma), C/EBP-(alpha) (proteína-alpha ligada a CCAAT/potenciadora), SREBP-1c (proteínas ligadas1-c, elemento regulador de esteroles), FAS (Sintetasa de ácidos grasos), HSL (Hormona sensible a la lipasa) y LPL (lipoproteína lipasa).
La
diferenciación
de pre-adipocitos.
Inhibe la
acumulación lipídica
durante el desarrollo. Se movilizan los lípidos acumulados dado el camino metabólico de AMPK (fosforila) y SIRT (acetila) incrementando la actividad o activando PGC1-(alpha)

Pre-Adipositos
Promoviendo:
La lipólisis
.
Incrementando la actividad lipolítica
por medio en adipocitos, incrementando los niveles de cAMP.
La apoptosis,

modula los caminos metabólicos
de Akt (Serina Treonina Quinasa o proteína quinasa B) que mejora la sensibilidad a la insulina y activa Bcl-2 (Betta Linfoma Celular) que es el miembro fundador de proteínas que inducen la muerte celular. Donde el resveratrol
aumenta el TNF (tumor necrosis factor) y TRAIL (ligando inductor relacionado a la apoptosis)
*independiente de SIRT1.
Desinflamación
. El resveratrol
revierte la secreción
estimulada por IL-(Betta) y adipoquininas
IL-6, IL-8, MCP-1
(proteína quimioatrayente de monocitos) y PAI-1 (inhibidor activador del plasminógeno 1).
Adipositos Maduros
Farmacocinética

Consumo de Resveratrol a través de vino y jugos, ha mostrado una recuperación de los metabolitos y el resveratrol ligados (no covalente) a la fracción LDL (lipoproteínas de baja densidad) de la fracción de voluntariado joven que consumió 250mL de Merlot, su ruta de absorción es igual a la que sigue la administración oral (Cottart et al., 2010).
Debido a que el Resveratrol es lipofílico, este es metabolizado de la misma forma que los compuestos hidrofílicos y
es eliminado
por medio de los riñones. No se ha observado diferencia alguna entre los metabolitos obtenidos de plasma contra los de orina, por lo que al e
xcretarse se encuentran parcialmente en las heces fecales
, lo anterior probablemente debido al ciclo enterohepático (Cottart et al., 2010).

IV bolous (15mg/kg), que es una dosis grande de Resveratrol que fue inyectada y permite la distribución del compuesto por todo el cuerpo, y su probable unión con proteínas y tejidos antes de alcanzar el hígado y ser incluido en el ciclo enterohepático (Cottart et al., 2010).
los metabolitos del resveratrol y el resveratrol pasan primero por el hígado antes de llegar al resto del cuerpo. Estudios doble ciegos, demuestran que la absorción de una dosis de 400mg de trans-resveratrol, aparecía significativamente retrasada en presencia de comida, lo anterior detectado por medio de la curva de plasma concentración vs tiempo.
Se probó entonces con Piceid que es un derivado del resveratrol y se cree, es hidrolizado enzimáticamente en el colón o en los eritrocitos, resultando en la formación de trans-resveratrol, entonces representa una alternativa soluble a las formas de administración de resveratrol.
Cabe agregar que de 85.5mg de Piceid, 50mg corresponden a resveratrol libre (Cottart et al., 2010).
La administración oral
Intravenoso
Consumo Alimenticio
Los efectos adversos en humanos
han sido investigados, la dosis más alta reportada administrada fue de 5g/70kg por una sola administración 0.9g/día para administración iterativa que corresponde a 1/40 y 1/200 respectivamente de las concentraciones que resultaron en nefrotoxicidad para las ratas y es ¼ y 1/20 veces la dosis más alta reportada como segura en ratas. Ningún efecto adverso fue detectado en estos estudios. Los efectos adversos fueron poco severos y duraron algunos días.
Un caso reportado reportado por Cottart et al. , donde administraron 400mg de resveratrol. Se dieron cambios en los electrolitos sanguíneos,
nasofaringitis y erupción eritematosa
en 3/24 pacientes y se cree tiene relación con el tratamiento. (Cottart et al. 2010).
Al administrar 1g de resveratrol sólo mostró efectos pequeños como el incremento en la bilirrubina sanguínea o el nivel de alanina amino-transferasa.
En un estudio a diferentes concentraciones consistían en 25, 50, 100, 150 mg y placebo, cada 4 horas por 2 días, reportaron 3 casos de dolores de cabeza frontal como el efecto adverso más frecuente (Cottart et al. 2010).
Los otros efectos adversos
aparecieron solo una vez, fueron: dolor de cabeza, mialgia de extremidades inferiores, somnolencia, mareo y dolor de cabeza occipital. No encontraron relación clara entre la dosis administrada y los efectos adversos (Cottart et al. 2010).
Estudios Clínicos y
Pre-Clínicos
Bioproceso
Formulaciones
Esructura Química
Definición:
Grupo de compuestos que simulan, por su actividad y naturaleza orgánica, las propiedades de una vitamina y aminoácido.
Amina cuaternaria altamente polar que es sintetizada en el cuerpo a partir de los amino ácidos lisina y metionina
(Vaz & Wanders, 2002; Steiber et al., 2004).
Extracto de raíz
Polygonum
Cuspidiatum

Vitis Vinifera
Propiedad nutracéutica:
Potencial de reducir los niveles de lipoproteína en la sangre.
in vitro
in vivo
Clínicos
Biosíntesis
Presente de manera natural en altas concentraciones, principalmente en tejido esquelético y cardiaco.
75%
obtenido de la dieta
Precursor
: épsilon-N-trimetil lisina
Cofactores
: ácido ascórbico, hierro, piridoxina y niacina
Residuo de

lisina metilada
postraduccionalmente en las proteínas
Estudio de Baur et al. demuestra que la supervivencia de ratones con una dieta alta en calorías es mayor al añadir resveratrol a la misma como se aprecia en la tabla izq.
Además tiene menor índice de masa corporal que aquellos ratones que carecieron de resveratrol. (Baur et al, 2006)
Enzimas:
I.
Trimetil lisina hidroxilasa
II.
3-hidroxi-Ne-trimetil lisina aldolasa
III.
4-N-Trimetilaminobutiraldehido dehidrogenasa
IV.
Gamma-butirobetaína dioxigenasa
"Esta enzima se encuentra principalmente en los riñones, el hígado y el cerebro, aunque también se ha encontrado en baja concentración en la placenta humana"
(Oey et al., 2006)
.
Fischer-Posovszky et al. llevaron a cabo estudios para probar la regulación de proliferación celular pre-adopocíticas por trans-resveratrol. Probaron con SGBS (Síndrome Simpson-Golabi-Behmel) pre-adipocitos, para comparar la proliferación de los mismos a distintas concentraciones de Resveratrol en solución. La
inhibición de adipogénesis
por resveratrol se observa a la concentración de 50microM mostrando una inhibición de 25%, como se muestra en la tabla izquierda. (Fischer-Posovszky et al., 2010)
En la tabla derecha, se se representa la
inhibición de la

diferenciación de adipositos (B)
donde a concentraciones de 50 y 100 microM se presenta una menor acumulación de trigliceridos (C), con una inhibición máxima de 45%, dado que la presencia de los genes lipoliticos PPAR-gamma, Glut-4 y FASN disminuyó (D). (Fischer-Posovszky et al., 2010)
(Fischer-Posovszky et al., 2010)
Mecanismo de acción contra la obesidad:
I. Se estudió el efecto de la suplementación de carnitina exógena en la diferenciación de células
3T3-L1
(línea celular utilizada para investigación en tejido adiposo) y se demostró que
la adición de la carnitina inhibía el incremento de triglicéridos y niveles totales de lípidos.
(Cha Youn-Soo, 2008)
Estudio de 12 semanas con 3 grupos de ratones: Dieta normal/Alta en grasas/Alta en grasas+carnitina
Resultados:
Bioviabilidad
(-)peso corporal, ingesta alimenticia y energética
(-) tejido adiposo blanco y los niveles de leptina
Suplementación con L-carnitina disminuye el riesgo de obesidad causado por dietas altas en grasa.
(Cha Youn-Soo, 2008)
III. En ratas obesas que manifestaban resistencia a la insulina, la suplementación con carnitina
mejoró la toleranca a la glucosa e incrementó el gasto de energía total.
La mayor cantidad de trans-resveratrol administrada es de 5g de una sola dosis tras 24 h, y la concentración promedio en el plasma se reportó de 51.9 µg/L, 24h. Con un coeficiente de variación de 48.9-73.1%, lo que demuestra que hay una variación substancial los metabolismos entre sujetos (Smoliga et al, 2011).
La
Cmax
se puede incrementar tras múltiples días de suplementación, se menciona en el review un estudio donde administraron 13 dosis de 25,50, 100 y 150mg trans-resveratrol en intervalos de 4 h y la Cmax se duplicó en los grupos de 25 y 150mg entre el primer y 13 día, con una Cmax de 63.8 µg/L y al administrar 29 días, 5 g de trans-resveratrol se observa una Cmax de 958.6µg/L. Por lo anterior la acumulación en el tejido es dependiente de la dosis y concluyen que se presenta diferencias individuales en bioviabilidad por lo que no hay una IDR determinada (Smoliga et al, 2011).
IV. La
estimulación
farmacológica en el cerebro de la enzima
carnitina palmitoil-transferasa-1
ha demostrado que produce la
hipophagia
(reducción de la ingesta de alimentos) por periodos prolongados y
pérdida de peso persistente
, sin embargo hay estudios que de manera
contradictoria
indican que es la
inhibición
de esta enzima la que promueve la
hipophagia

Análisis químico del compuesto:
Método enzimatico:
Enzima “
carnitina acyltransferasa
” con y sin la
hidrólisis de ésteres de carnitina
(30 min a 56°C, pH 11) para detectar carnitina total y L-carnitina, respectivamente.
DTNB ((3,30-dithiobis(6-nitrobenzoic acid) es usado para producir el
cromóforo

TNB
(3-thio-6-nitrobenzoic acid), que es el compuesto detectable.
acetil-CoA
con un
marcador radiactivo

Desventajas:
Pueden llegar a exagerarse los niveles de LC en la lectura
Las
interferencias espectrofotométricas
por compuestos no relativos a la carnitina, o por los grupos sulfihidrilo que reaccionan con el DTNA, pueden resultar en falsos negativos.
Posteriormente a la formación de [2-(4-cloro-fenil)-etil]-(2-cloro-propil)-cloruro amónico con una pureza de 90 a 99% se somete a una cristalización (Friedel-Crafts) para proveer de una mezcla racémica denominada 8-cloro1-metil-2, 3, 4, 5- tetrahidro-1H-benzazepina con una proporción de 1:1 de enantiómeros (R ) y ( S ). Posteriormente el compuesto de interés es extraído por medio de un extracto y se elimina por medio de evaporación
Bioviabilidad
Métodos cromatográficos:
El análisis por (HPLC) permite identificar y cuantificar la carnitina total y libre así como sus derivados acilos.
Se requiere que la carnitina sea
derivatizada a 4’bromofenacil éster
para
reducir sus propiedades polares y permitir la buena separación y detección.
En este tipo de métodos se utilizan
ésteres de carnitina marcados como estándar interno

(Möder et al., 2005).
Procedimiento de extracción
1. Formar una suspensión trifásica utilizando 1,2 diclorobenceno, sílica y agua.
2. La molécula se acoplará a la fase intermedia (= ó > a 80%). La fase del fondo estará formada por 1,2 diclorobenzeno.
3. Remover la fase superior y remover el compuesto de interés de la misma utilizando (ciclohexano).
4. Combinar el solvente que contiene la molécula con la fase intermedia.
5. Agregar(hidróxido de sodio) a la mezcla formada.
6. Resolver la estructura del compuesto preparando sal L-(+)- acido tartárico del compuesto de la fórmula
1a y 1b, para lo cual se hace interaccionar el compuesto de interés con ácido L + tartárico en la presencia de un solvente (acetona)
7. Precipitar los compuestos de la fórmula 1a por medio de la neutralización del ácido L tartárico (se usa carbonato de potasio en presencia de agua y acetato de etilo, la fase de acetato de etilo contiene el compuesto de interés).
8. Se hace reaccionar con HCL y posteriormente una cristalizacion en agua.

Farmacocinética:
En el review Smoliga et al. menciona que se estudió durante 15 días personas que tomaban 300ml diarios de vino blanco y rojo mostrando una concentración en plasma de 1.72±0.1µmol/L de vino rojo, mientras que en el blanco era de 1.33±0.3 µmol/L con incrementos en los niveles de resveratrol de 0.71-0.72 µmol/L. Concluyendo que la falta de cambio notable radica en que ingieren resveratrol de otras fuentes. Posteriormente exploran la bioavilidad de resveratrol en otras matrices, resultando como más rápido decremento en concentración es el jugo V8 (471 µg/L) y menor en el jugo de uva. El vino con la concentración más baja de 416µg/L y después se estabiliza la concentración por las tres matrices a 50µg/L. (Smoglia et al. 2011)

Absorción:
La absorción de la LC después de la administración oral se produce en parte a través de transporte activo y en parte por difusión pasiva.
La absorción de los suplementos se lleva a cabo generalmente de manera pasiva
y con una
baja biodisponibilidad
(14-18%). La LC que no es absorbida es degradada por microorganismos en el intestino grueso
Distribución:
La L-carnitina circulante se distribuye a dos compartimentos cinéticamente definidos: uno grande y lento-retorno (presumiblemente muscular), y otro relativamente pequeño y rápido-retorno (presumiblemente, hígado, riñón, y otros tejidos).
Estructura Final
La activación del receptor 5-HT2C (POMC) promueve la sensación de saciedad y reduce el consumo energético por medio de la liberación de la hormona estimuladora alfa-melanocito (alfa-MSH) y la activación de los receptores de melanocortina 3 y 4 de las neuronas localizadas en el núcleo para ventricular hipotalámico (PVN).
Producción
5-HT2c
Producción de 1000 tabletas:

28 g. de fosfato de di-n-propylaminopropiophenone se disuelven en 20 cc. de alcohol etílico, se mezcló con 103 g. lactis de saccharum y secas. Las siguientes sustancias: 0.2 g. fluoruro de sodio 0,05 g. yoduro de potasio 1,0 g. 0,1 g de sulfato de manganeso. sulfato de zinc 0,1 g. sulfato de cobalto 0,01 g. ácido bórico se disuelven en 25 cc. de agua junto con 2,4 g. de gelatina, se recogió en 58 g. de almidón de maíz, mezclado con el fosfato de di-n-propylaminopropiophenone, granulado, secado y con la adición de 2.0 g. de estearina, 7.0 g. de talco, y 2.0 g. de estearato de magnesio a presión en 1,000 tabletas.
Por el contrario la activación de receptores 5HT1b promueven el apetito y el consumo de energía por medio de la liberación de AgRP/NPY (péptido/neuropéptido Y)
5-HT1b
Es posible utilizar álbum dextrosa o manitol en lugar de la Saccharum lactis. Cada comprimido tiene un peso de aproximadamente 0,2 g.Estas tabletas se dan tres veces al día alrededor de una media hora antes de cada comida. Cuando se toma de esta manera la tabletas causar la pérdida de apetito y la consiguiente pérdida de peso, la pérdida de peso promedio de alrededor de 2 libras por semana.
Composition: C (67.51%), H (7.21%), Cl (18.12%), N (7.16%)
Isotope composition: C (67.51%), H (7.21%), Cl (18.12%), N (7.16%)
Masa molecular: 195.689
Masa molecular exácta: 195.08147716

Metabolismo:
Excreción:
Estructuras similares
Farmacocinética
La L-carnitina es principalmente eliminada via
excreción urinaria
.
Su tiempo de
vida media
en el cuerpo es de entre
15 y 17.4 hr.
Absorción
Toxicidad:
La absorción por medio de una ruta oral: tmax <=.5h (roedores); <=3.5h (monos), <=2.0h en humanos).
La biodisponibilidad: 94% (ratas), 38% (perros) y (49%) monos, la biodisponibilidad en humanos no ha sido determinada. La vida media del compuesto en plasma es de aprox. 11horas. Un comportamiento con poca variabilidad se alcanza con 3 días de dosis dobles diarias, la acumulación es estimada en un 70% (FDA 2012).
No
existen problemas adversos severos por la ingesta de L- carnitina, sin embargo, si se toma una
dosis mayor a 3g/día
de suplemento de carnitina puede causar
nausea, vómito, dolor abdominal, diarrea, y uno olor corporal a “pescado”.
Otros efectos secundarios incluye debilidad muscular en pacientes urémicos y convulsiones en pacientes con desórdenes de este tipo (NIH, 2006).
No
se considera mutagénico

o teratogénico, tampoco tiene una toxicidad reproductiva, ni toxicidad significativa a nivel subcrónico.
El
LD50
en Ratas por vía
intravenosa
es de

5.4 g/kg

y el
LD50
en ratones vía
oral
es de
19.2g/kg
Distribución
El fármaco se distribuye a través del fluido cerebroespinal y el SNC en humanos. El clorhidrato de lorcaserina se une de manera moderada (70%) a las proteínas plasmáticas de los humanos (Dailymed, 2012).
Estudios Clínicos y Preclínicos:
Los mayores niveles se encontraban en el sistema gastrointestinal: estomago, intestino delgado, vejiga y pulmones
De acuerdo a
ClinicalTrials.gov
, a la fecha hay cerca de
85 estudios
pertinentes a la L-carnitina registrados, investigando su correlación con diversas condiciones como
desórdenes neurológicos, hipertiroidismo, enfermedades cardiovasculares, enfermedades renales y hepáticas, fatiga por enfermedad de Crohn, diabetes, VIH
, entre otras.
Metabolismo
Producción biotecnológica:
El metabolito circulante más común en ratas, ratones, monos y humanos fue el Lorcaserin sulfamato (M1). El N-carbamoil glucurónido de lorcaserina (M5) fue observado en todas las especies y fue el metabolito más excretado en monos y humanos a través de la orina.
La lorcaserina es metabolizaa por múltiples citocromos humanos P450 (CYP) enzimas y FMO1. Múltiples sulfotransferasas (SULT) y UDP-glucuronosiltransferasas (UGT) son las responsables de la formación de M1 y M5 respectivamente (FDA 2012).
Análisis Químicos
Se han reportado distintos análisis químicos, los mencionados a continuación son:
Análisis por medio de HPLC. (Ratola, et al. 2004)
Pre tratamiento
Tomando como muestra vino se lleva a cabo un pretratamiento, donde se diluyen (1:3) las muestras en una solución 12% metanol y pasa por filtros Schuell de (0.45microm) evitando exposición a la luz dado que son fotosensibles, otros pretratamientos resultan en una disminución drástica en concentración de resveratrol. La preparación de estándares para HPLC se hacen de 0.1,0.3,0.5,0.7 y 1 mg/L diluidos en solución acuosa alcohólica al 12% (Ratola, et al. 2004).
La muestra, el estándar y duplicado se inyectan en un cromatógrafo con detector UV, en una pre columna y una columna C18 de Merck (250x4.6mm con partículas de 5 microm). La fase móvil consistiendo de agua/acetonitrilo/ácido acético (ratio 70/29.9/0.1) con un flujo de 1mL/min. Volumen de inyección de 20micoL. La detección se lleva a cabo a una longitud de onda de 310nm corriendo por 15 min. El área de pico se mide usando el estándar externo de “Hitachi D-2500 Chromato-Integrator”, los picos comparación se muestran a la izquierda (Ratola, et al. 2004).




Se utiliza una bacteria del suelo del género
Agrobacterium / Rhizobium
modificada genéticamente que
metaboliza 4-butirobetaína
para producir LC análoga a la beta-oxidación de ácidos grasos. Esta cepa crece en un medio mineral con vitaminas y con
betaína como fuente de carbono
a una concentración de 0.5-5% en peso. Se cultiva a 30.7°C por 30-40hrs y se inocula en un fermentador de lote alimentado.
(Meyer & Robins, 2005):
Eliminación
Después de la administración oral de [14C]-lorcaserina, la radioactividad fue eliminada principalmente por la orina con una cantidad mínima excretada en heces fecales. En humanos la relación fue de 92.3% y 2.2% respectivamente (FDA 2012).
Toxicidad del compuesto
Formulaciones:
La toxicidad de la lorcaserina fue evaluada en dosis únicas y repeticiones de dosis en ratas, ratones y monos. La Genotoxicidad ha sido evaluada en dos ensayos in vitro y uno in vivo. Estudios de dos años para carcinogenicidad fueron llevados a cabo en ratas y ratones. Los efectos de reproductividad fueron llevados a cabo en ratas y conejos.
Solamente alrededor del
60 al 75%
de L-carnitina de los
alimentos
es absorbida. El porcentaje absorbido de suplementos parece ser menor. En un estudio se encontró sólo el 20% de una dosis de 2 g de L-carnitina para ser absorbidos después haberse ingerido. Se estima que la
biodisponibilidad
de carnitina a partir de
suplementos
es del
14-18%
de la dosis ingerida
(Rebouche & Chenard, 1991).

Carnitor:
Resultados
Fuentes
o Solución
Oral
: 100mg/ml
o
Tabletas
: 330mg
o Inyección
intravenosa
: 200mg/ml
A dosis de 100mg/kg a 300mg/kg se observaron convulsiones. En dosis repetidas de 12-14 días, la mortalidad comenzaba a presentarse a partir de dosis >= 200mg/kg. A partir de dosis de 250mg/kg los ratones además de mortalidad mostraban síntomas como disminución de glóbulos rojos, aumento de peso en hígado, hipertrofia hepatocelular centrolobulillar, necrosis del timo, etc. En los estudios de 13 semanas de duración, el NOEL fue establecido en 50mg/kg.
Dymatize:
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o
Cápsulas
- L-carnitine Xtreme: 500mg (junto con 25mg de metionina y 25mg de tiamina).
o
Solución Oral
– L-carnitine 1100: 1100mg

En estudios de 10 días no se observó mortalidad a dosis <= 150mg/kg/día. En los estudios de 13 semanas y 6 meses, se encontró que el NOAEL fue a 5mg/kg/día. La dosis más alta a 6 meses (50mg/kg/día) se observó mortalidad.
En ratas
En ratones
En monos
Excipientes:
o Cápsulas: Gelatina, celulosa, dióxido de silicón.
o Solución Oral: saborizantes, sorbato de potasio, benzoato de sodio, ácido cítrico, etc.
En monos la dosis limitante fue de 300mg/kg por una sola dosis. En dosis repetidas fue de 100-125/mg/kg/día debido a que la dosis era vomitada. En estudios de 28 días, 13 semanas y 12 meses se presentó una reducción de peso a dosis >= de 10mg/kg/día. El NOAEL se estableció en 2mg/kg/día.
Toxicidad relevante en humanos
Las observaciones clínicas observadas en los estudios en general fue de pérdida de peso, decremento en la cantidad de comida consumida, vómito
No se mostraron efectos negativos en humanos después de ser administrados con dosis de 10mg durante 2 años; las ratas administradas con dosis mucho más altas presentaron valvulopatía.
No existe un efecto hematopoyético, la hemoglobina, el recuento de eritrocitos y recuento de reticulocitos permanecen sin ser afectados en humanos (Estudio ADP356-004).

Efecto cardiovascular
Método usado en patente N CN102351830 (B) "Method for microwave extraction of anthocyanin, resveratrol and piceid from grape cell "

Se agrega etanol agua en solución a las células de uva obtenidas del cultivo, se mezcla y extrae por medio de microondas de 30-60°C a poder de 100-1000W, y se pocesa a baja presión en una solución de extracción, se condensa por la presión, se seca, obteniendo un polvo conteniendo resveratrol, antocianina y piceid.

La patente KR100511802 (B1) "EXTRACTION METHOD OF RESVERATROL FROM GRAPE " usa solventes metanol agua y ondas ultrasonicas para extraer el resveratrol de la UV, primero se seca al sol por 30 días, de puveriza se agrega el solvente y trata con onda ultrasónica.
En ratas dosificadas con dosis altas de lorcaserina se encontró hipertrofia centrilobular hepatocelular y en machos vacuolización centrilobular. El efecto no fue el mismo en humanos, no se observaron efectos negativos.
Cambios hepáticos
Los estudios clínicos en humanos no mostraron evidencia de efectos adversos en la función renal, proteína en la orina o sedimentos.
Cambios renales
Genotoxicidad
Genotoxicidad

El potencial genotóxico de la lorcaserina fue evaluado en un conjunto de pruebas que consistieron de un estudio in vitro a partir de un ensayo de mutación reversa en bacterias Ames y posteriormente una prueba de aberración cromosómica en células de ovario de Hamster chino (CHO). También se realizó un estudio ex vivo en ratas con dosis de 250mg/kg sin embargo todos los resultados fueron negativos.
Carcinogénesis
En ratas la mortalidad se incrementó a una dosis de 100mg/kg, la razón de la neoplasia fue el incremento de prolactina, sin embargo, no se conoce una relación directa en humanos entre prolactina y cáncer de pecho. En ningún estudio el uso de lorcaserina incrementó el nivel de prolactina en humanos (Estudio APD356-011).
Estudios pre clínicos

La farmacología del compuesto dio como resultado que la afinidad de unión (ki) para el receptor recombinante humano 5-HT2c era 7.5 veces más grande que para el receptor 5-HT2A y 11.6 veces más grande que para el 5-HT2b. La EC50 de lorcaserina en los receptores 5-HT2c es de 9 +- 0.5nM, lo cual era 18 veces más potente que para los receptores 5-HT2A (EC50=168+- 11nM) y 104 veces más potente que el de los receptores 5-HT2b (EC50= 943+-90M).
potencia de la lorcaserina (EC50) y la afinidad de unión a los receptores humanos 5-HT2a, 5-HT2b y 5-HT2c (Dailymed 2012)
La farmacocinética fue evaluada seguida de la administración única de 10mg/kg en ratas Sprague-Dawley. La absorción encontrada máxima (Cmax) fue de 0.76ug/mL después de 15 minutos (Redman & E, 2013).
La eficacia se evaluó en un estudio agudo, en el cual se hacía una relación entre la cantidad de comida consumida por ratas Sprague-Dawley y la administración del fármaco a diferentes cantidades (2, 6, 12 y 24mg/kg) a 2, 4, 6 y 22 horas posteriores a la administración. La mayor reducción de comida consumida se daba las primeras 2 horas. A través de la administración de la lorcaserina junto con un antagonista del receptor 5-HT2A se demostró que el efecto de reducción de apetito se encuentra controlado por el receptor 5-HT2c.
Estudios clínicos
. Los experimentos clínicos se realizaron en 3 fases. En la primera fase se estudió la farmacología del compuesto utilizando desde .1 a 60mg en 421 personas; la segunda fase utilizó dosis diarias simples o dobles con un rango de 1mg a 10mg en 617 pacientes. En la fase 3 se vieron otros aspectos como la interacción con sujetos que ya tenían diabetes mellitus.
La eficacia de lorcaserina para un control de peso se evaluó en tres estudios fase 3 aleatorios, doble ciegos, controlados por medio de placebos los cuales tuvieron un rango de duración de 52 a 104 semanas.
Estudios fase 3
Se realizaron dos pruebas en adultos sin diabetes mellitus tipo 2 (BLOOM; modificación del comportamiento y uso de lorcaserina para el control de la obesidad y sobrepeso y BLOSSOM: modificación del comportamiento y segundo estudio con lorcaserina para el control de la obesidad. También se realizó un estudio en adultos los cuales tenían diabetes mellitus tipo 2 (BLOOM-DM; modificación del comportamiento y lorcaserina para control de sobrepeso y obesidad en la diabetes mellitus) en el cual se evaluó la lorcaserina a dosis de 10mg dos veces diarias. El principal parámetro de eficacia fue la pérdida de peso después de que la dosis se administrara durante 1 año.
Análisis de estudios fase 3
La deposición ectópica de lípidos después de 30 días de ingesta de suplementos de resveratrol cuantificada en 9 sujetos.
Se muestra la imagen representativa del musculo lateral que marca rojo lípidos. (Timmers, et al., 2011)
Se demostró en el estudio que los efectos benéficos del resveratrol por 30 días en 11 personas obesas, es modesta. Usa resVida, tomaron 150mg de trans-resveratrol 99% . En un estudio aleatoreo doble ciego en un período de 4 semanas. Cuantificaron IHL (índice lipídico en el hígado). El día 28 se llevó a cabo una examinación de músculos y se analizó el tejido adiposo por microdiálisis. Como se muestra a la derecha, se observa s tuvo un ligero cambio en la lipolisis, similar a si hubieran restringido su ingesta calórica, presentaron cambios de entre un 20 y 30% de la grasa inicial, como se muestra en la figura de la izquierda (A) y la identificación de grasa por tipo de músculo "1 o 2" (B) . (Timmers, et al., 2011)
BLOOM duró 2 años y hubo 3182 pacientes obesos (IMC 30-45 kg/m^2), o los cuales tenían sobrepeso (IMC 27-29.9kg/m^2) y además tenían una enfermedad relacionada con el sobrepeso, entre las cuales la hipertensión o dislipidemia. La edad media era de 44 (rango: 18-65); el 83.5% eran mujeres, la media del peso era de 100kg y la media del IMC fue de 36.2kg/m^2. Después de 1 año el 47.5% de pacientes en el grupo de lorcaserina había perdido 5% o más de su peso corporal, mientras que en el grupo administrado con placebo solo fue el 20.3%.
BLOOM
BLOSSOM tuvo una duración de 1 año y se utilizaron 4008 pacientes los cuales eran obesos o con sobrepeso y además presentaban hipertensión o dislipidemia. La edad media fue de 44, el 80% fueron mujeres. La media del peso fue de 100.2kg y la media del IMC fue de 35.9kg/m^2. La pérdida de peso (10%) fue alcanzada por 17.4% de pacientes que recibían lorcaserina (10mg).
BLOSSOM
BLOOM-DM fue un estudio con una duración de 1 año el cual implicó 604 adultos pacientes con un IMC mayor a 27kg/m^2 y además con diabetes tipo 2 controlada de una manera inadecuada (HbA1c rango: 7-10%) siendo tratada con metformina o sulfonilurea. La media de la edad fue de 53 (21-65); el 54% eran mujeres. La media de IMC fue de 36kg/m^2 y la media HbA1c fue de 8.1%. Se notó de una perdida mayor al 5% de peso con lorcaserina (hasta 44.7%) mientras que el placebo solo 16.1% (Kataria, 2012).
BLOOM-DM
Producción biotecnológica

Actualmente el fármaco se produce por medio de síntesis química
Formulación de la tableta
Ingrediente Activo: Clorhidrato de Lorcaserina.
Ingredientes Inactivos: celulosa micro cristalina modificada con sílice; hidroxipropil celulosa NF; croscarmelosa sódica NF; coloidal de dióxido de silicio NF; polivinil alcohol USP; polietilenglicol NF; dióxido de titanio USP; talco USP; FD, color azúl #2 y esterato de magnesio NF (Dailymed 2012).

3,5,4-trihydroxystilbene “Resveratrol” es el principal compuesto fenólico de los estilbenos.
Trans Resveratrol
Molecular Formula: C14H12O3 Molecular Weight: 228.24328 IUPAC InChITM: LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N
Preparación de las muestras y método analítico

Para el análisis de lorcaserina en sangre se coloca la misma en viales heparinizados con sodio y almacenados a 4ºC. Se separa la plasma por medio de centrifugación (10min a 3000Xg) y congelados.
La muestra de plasma es descongelada y se utiliza una alícuota de 50uL, la cual se transfiere a un tubo de 1mL. Se agregan 110uL de acetonitrilo como estándar y posteriormente se centrifuga (10min 3000Xg). Se realiza una curva estándar (de 1 a 2000ng/mL) y las muestras control (3, 300 y 1500ng/mL) son preparadas de igual forma. Posteriormente las muestras son analizadas para conocer la presencia y concentración de lorcaserina.
Para el análisis de lorcaserina en tejido cerebral, el mismo es lavado con fosfato enfriado y colocado en una solución buffer salina, posteriormente se pesan y se congelan.
Posteriormente las muestras son descongeladas y se agrega un volumen conocido de agua por gramo de tejido cerebral; se transfieren 50uL a un tubo de 1 mL. El procedimiento de análisis es similar al de la muestra de plasma.
El análisis para la presencia de lorcaserina se realiza con LC/MS/MS. La cromatografía líquida se realiza con una columna de fase reversa (C18) a una temperatura de 35ºC. La fase móvil A consiste de 0.1% de ácido fórmico y la fase móvil B consiste de 0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo. El flujo se mantiene a 0.5ml/min. La detección de lorcaserina y del estándar interno se logró utilizando ionización por electrospray (TurboIonSpray) operando en modo de iones positivos.
Estructura química y clasificación
Fibra dietética

“la parte comestible de las plantas o hidratos de carbono análogos que son resistentes a la digestión y absorción en el intestino delgado, con fermentación completa o parcial en el intestino grueso. La fibra dietética incluye polisacáridos, oligosacáridos, lignina y sustancias asociadas de la planta.” AACC, 2001


Fuentes

Clasificación

La fibra aumenta la saciedad, prolongando la masticación al darle más consistencia a los alimentos.
Controla el pH en el intestino, evitando así molestias gastrointestinales.
Disminuye el tiempo de tránsito de los alimentos por el tracto digestivo.
El alimento se elimina más rápido, esto evita el estreñimiento y la constipación[Reardon]
Propiedades nutracéuticas

Mezcla de polímeros aromáticos,
Da rigidez, resistencia a la compresión, y soporte estructural a los tejidos vegetales.
Los principales bloques que componen a la lignina son los alcoholes hidroxicinamil o monolignoles, alcohol coniferil y alcohol sinapil y en cantidades bajas alcohol p-cumaril.
Lignina

Biosíntesis
Biosíntesis lignina
Mecanismo de acción contra la obesidad
En condiciones similares al ambiente del estómago, se comprobo que la lignina es capaz de adsorber 6 veces su peso en aceites de plantas. Además se determinó, que a diferencia del chitosan (polisacárido utilizado con el mismo objetivo) la lignina era mucho más estable tanto en ambiente ácidos como básicos. [Tolba et al]



Comienza con la deshidrogenación enzimática de los alcoholes p-hidroxicinamílicos para formar radicales libres de tipo fenoxilo.
La deshidrogenación consiste en una reacción de transferencia de un electrón catalizada por peroxidasas o lacasas en presencia de peróxido de hidrógeno u oxígeno, respectivamente.

Biosíntesis lignina


Biosíntesis lignina (formación de monolignoles)
A continuación, tiene lugar el acoplamiento de estos monolignoles radicales entre sí y con el polímero creciente de lignina, a través de un intermedio de reacción denominado metiluro quinónico, el cual reacciona a su vez con agua, grupos fenólicos o polisacáridos recuperándose la aromaticidad en los anillos.

Biosíntesis lignina
El enlace más favorecido por cuestiones energéticas es aquel en el que se encuentran involucrados la posición ß del monolignol radical y el radical fenoxilo del polímero de lignina creciente, dando lugar a la formación de un enlace de tipo ß-O-4’ .
Sin embargo, es de resaltar que el proceso de polimerización no se conoce con exactitud en la actualidad . [Rencoret]

La fibra insoluble genera una atracción pasiva de agua que lleva a la formación de una masa fecal blanda que estimula la evacuación
"Secuestra" y elimina sales biliares
Aumenta excreción de sales biliares
Disminuye absorción de las grasas
Interrumpe la circulación enterohepática de las sales biliares
Métodos gravimétricos:
a) Fibra cruda
Se basa en el tratamiento secuencial con ácidos y álcalis en condiciones estandarizadas. Con este método se subvalora en forma importante el contenido de FD ya que se disuelve gran parte de la hemicelulosa y lignina, cantidades variables de celulosa y toda la fibra soluble.


b) Fibra ácido detergente
Este método consiste en someter la muestra a ebullición con bromuro de cetiltrimetilamonio en medio ácido y subsecuente filtración y lavado del residuo. Este método da una buena estimación de celulosa y lignina. En el residuo se puede analizar la celulosa o lignina.


Análisis químico del compuesto
c) Fibra neutro detergente
Este procedimiento involucra la extracción del alimento con una solución caliente de laurilsulfato de sodio y la subsecuente determinación gravimétrica del residuo. Este método da una buena estimación de la fibra insoluble (celulosa, hemicelulosa y lignina) y ha sido usado ampliamente para evaluar los alimentos de consumo humano. [Pak]


La lignina es un compuesto insoluble, no se digiere, tampoco es atacada por la microflora del intestino grueso, por esta razón no hay generación de ácidos grasos de cadena corta, los cuales tienen un efecto hipocolesterolémico
Puede unirse a los ácidos biliares y al colesterol, por lo que su absorción en el intestino delgado es mínima.
La lignina pasa a través del tracto digestivo, llegando prácticamente intacta al cólon donde es fermentada parcialmente.
Se excreta por las heces, una alta ingesta de fibra significa un mayor volumen de heces fecales.[Escudero]


Farmacocinética
El consumo de grandes cantidades puede producir gases intestinales o diarrea. Estos se reducen agregando la fibra en forma gradual a la dieta.
Demasiada fibra puede interferir con la absorción de minerales como el hierro, el zinc, el magnesio y el calcio; sin embargo, por lo general los alimentos ricos en fibra son también ricos en minerales. [Reardon]
Casos de obstrucción intestinal y de formación de fitobenzoares con la ingestión de dosis altas de fibra no fermentable, especialmente cuando existe un escaso aporte hídrico.


Toxicidad del compuesto

Shah et al, observaron los efectos de la goma guar, la pectina, lignina en el proceso del vaciado del estómago de ratas, así como analizar los niveles potenciales de la tripsina, quimiotripsina y pepsina en un período de 2 horas después de alimentadas.
Se utilizaron ratas macho albinas de 21 días y se dividieron en grupos de 6, se pusieron en jaulas separadas y los alimentaron con las diferentes fibras y para el control se utilizó almidón comercial. Se les anestesió y con una sonda introdujeron la mezcla de fibras y el control a las ratas, después de esto se dejó pasar 2 horas y luego las ratas fueron sacrificadas para extraer el contenido de su estómago.


Estudios Preclínicos y clínicos

Preclínicos
Análisis del contenido y los resultados que se obtuvieron respecto a la lignina fue que los componentes alteraban las enzimas proteolíticas en el tracto gastrointestinal.
Resultados : los componentes de la fibra producen un efecto de saciedad, redujeron la ganancia de peso corporal, y alteraron los niveles de algunas enzimas proteolíticas gastrointestinales. [Shah et al]


Estudios pre-clínicos

Walters et al. hicieron un ensayo con humanos para su estudio metabólico controlado. 19 voluntarios se ofrecieron para someterse a una dieta que era rica en fibra de salvado de trigo y bagazo para ver el efecto de estos en el tracto gastrointestinal.
Resultados: el peso de las heces fecales aumentó por las fibras dietéticas. El bagazo aumentó la pérdida diaria de esteroides ácidos, asimismo el salvado de trigo no afectó la excreción de ácido biliar.


Estudios Clínicos

Observaciones: el tiempo de tránsito del bolo disminuyó y no se encontraron interacciones en la flora microintestinal.. [Walters et al]


Producción, Recuperación y Purificación
Timothy et al, utilizaron biología molecular para cambiar el contenido de lignina en plantas. Particularmente se utilizaría en familias de plantas Gramíneas.
Se hizo una solicitud de patente para un conjunto de productos que en general estudian a las plantas de la familia Graminea, para modificar el contenido de lignina en la planta. La invención incluye proteínas aisladas que son parte de las enzimas que toman parte en la biosíntesis de la lignina.


Producción Biotecnológica
Método más común: precipitación con ácidos.
Se utiliza dióxido de carbono y ácido sulfúrico como precipitantes, el CO2 tiene la ventaja de no modificar el balance del azufre en el ciclo de recuperación. Se ha propuesto trabajar con CO2 a pH 8 para reducir al mínimo los costes de reactivos. Se encontró que se podía alcanzar un rendimiento de lignina de hasta el 90%, reduciendo el PH hasta 2-3 con H2SO4.

Otra posibilidad es la precipitación de las lejías negras con alcoholes. En unos casos se ha buscado reducir· su carga contaminante y en otros para la separación de hemicelulosas y sílice en lejías negras de cocción de plantas anuales. [Moral et al]


Recuperación

Método Fukushina modificado

Purificación

Formulaciones

Tiene su origen en el bagazo, derivado químico de la lignina, y se recupera de los remanentes de la producción de la pulpa química.
Ligmed-a es utilizado por veterinarios para tratar a diferentes animales en etapas tempranas de su desarrollo. Este fármaco está probado para toxicidad, estabilidad en el anaquel y eficiencia contra otros fármacos que poseen la misma acción antidiarréica.


Formulaciones
LIGMED-A ®

Ligmed-a se compone de un 90% de lignina y el resto de un conjunto de fibras dietéticas. No necesita de condiciones especiales para su conservación y actualmente se buscan más usos y aplicaciones para este fármaco.[Rolando]


Actualmente se busca que también sea utilizado para tratar enfermedades en humanos, pues se ha determinado que posee una amplia variedad de actividad biológica, pues además de sus propiedades enterosorbentes, tiene efectos germicidas y la capacidad de atrapar radicales libres.


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Fase movil:
30% acetonitrilo con 0.1 M acetato de amonio en agua a pH3.5 (ajustado con ácido acético)
Fase estacionaria:
Columna C18, 5um
(Cao et al, 2007)
HPLC Fase Reversa
Extracción fase sólida, HPLC-MS para plasma:
Deproteinización
con
metanol
, cargados en
columna de intercambio catiónico
y
separados
en una
columna fase reversa C8
usando
ácido heptafluorobutírico
como
ion-pairing reagent

Se logra una recuperación del
98-105%

(Morand et al., 2013)
Estudio con mujeres embarazadas obesas y no obesas. Se midieron los niveles de LC en suero.

Resultados:
Las mujeres con
IMC< 18.5kg/m2
(antes del embarazo) tuvieron
niveles
significativamente
mayores de LC
en suero, mientras que las mujeres con
IMC> 29.9kg/m2
tuvieron
niveles
significativamente
menores de LC
en el suero.

Conclusiones:
El rol crucial de LC en el metabolismo durante el embarazo
sugiere
que
la suplementación con LC

puede
ser ofrecida a mujeres que tienen sobrepeso u obesidad al inicio del embarazo.
El principal
rol de la L-Carnitina
es servir de
cofactor para transportar los ácidos grasos
de cadena larga
hacia
el interior de la
mitocondria
para llevar a cabo la
beta-oxidación
Agrega Etanol-Agua
Somete a microondas
30-60°C
con 100-1000W
Procesamiento
a baja presión
para condensar
Secado obteniendo:
Resveratrol
Peceid
Antocyanina

Resveratrol
Fibra
Omega 3
Propiedades Nutracéuticas
Mejora el estado de hiperglucemia (factor más importante involucrado en complicaciones vasculares) e hiperlípidemia, estimulación de síntesis de glicógeno hepático y la actividad enzimática en el metabolismo de carbohidratos. Además disminuye las vascularopatías (Yu-Hong, et al., 2010)
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Mecanismo de Acción
Estudios Clínicos
Estudios Pre-Clínicos
(Movahed, A., et al. 2013)
(Movahed, A., et al. 2013)
(Movahed, A., et al. 2013)
Se administró un tratamiento de 1 g/día de Resveratrol, por 45 días a personas con DMII, sus conduciones descritas en la tabla d la izquierda. Todos ellos continuaron con su medicación antidiabética. (Movahed, A. et al., 2013)
Como resultado del estudio, reportan que:
Los niveles de glucosa disminuyeron significativamente.
Disminuyeron los parámetros (homeostáticos) de insulino resistencia (HOMA-IR) y la función de células beta (HOMA-Beta).
Niveles de HDL incrementaron.
Disminuye parámetros de insulino resistencia y funcionamiento de células Beta (Szkudelski & Szkudelska, 2011).
Estudio realizado a ratas STZ-DM (streptozotocina inducidas) se trataron de tres formas: con 0.5 mg/kg de peso corporal, insulina de 50IU/kg de peso corporal. o ambas.
Los resultados mostraron que la glucosa en ratas STZ-DM, disminuye en 20% al tratadrlas con Resveratrol como se muestra en la figura de la izquierda. (Ying, Y. H., 2010)
Los omega-3 poseen diferentes mecanismos
Existen 4 mecanismos generales
1) Pueden influir en la concentración de hormonas o metabolitos.
2)Pueden influenciar en la oxidación de LDL.
3) Pueden influenciar a través de la superficie o de los receptores intracelulares "sensores"
4) A través de cambios en la composición de fosfolipidos en la membrana.
PPAR (PPARy y PPARalfa)
son factores de transcripción los cuales
regulan expresión génica y tienen relación a la respuesta celular y de tejido al medio ambiente.
PPAR actúa uniendose con el receptor retinoic
-X. PPAR alfa
se expresa en el hígado y se encarga de regular la respuesta hepática a la disponibilidad de ciertos ácidos grasos; algunos genes encargados de
codificar para enzimas de beta-oxidación
se regulan por PPARalfa. Se concluye que PPAR es importante para particionar acidos grasos a través de oxidación hepática
. PPARgama posee una actividad inflamatoria.
PPAR se activan por uniones no covalentes (n-3). Algunos estudios señalan que en presencia de DHA se indujo actividad de PPARgama. por lo tanto se puede decir que
los omega-3 son capaces de regular metabolismo
Este mecanismo explica también su habilidad para incrementar la sensiilidad a la insulina y reducir la inflamación
Interacción con NFkB
Es un factor de transcripción clave encargado de
codificar proteínas de inflamación, citocinas, moléculas de adhesión. COX-2, etc.
La
activación de NFkB ocurre tras la señalización extracelular: irradiación UV, endotoxinas bacterianas
, etc. Para su activación se requiere que su subunidad IkB se encuentre fosforilada, posteriormente es disociada y degradada mientras que el remanente de NFkB se traslada hacia el núcleo. Cuando
DHA o EPA está presentes de forma pura disminuyen la fosforilación de IkB y por lo tanto la activación de NFkB
, lo cual
genera una reducción en la activación de proteínas de señalización como ciertas proteínas cinasas.

Estudios in vitro confirmaron la interacción
de los ácidos grasos omega-3 y las proteínas de señalización.
La participación de receptores de la superficie acoplados a proteína G
Algunas Gpr se pueden unir a ácidos grasos.
Gpr40 y Gpr120
son capaces de
unirse a cadenas largas de ácidos grasos
y ambas
activan señales intracelulares
. Gpr120 se expresa en presencia de endotoxinas, al contrario de Gpr40. Cuando Gpr120 se expone a
GW9508 (un agonista)
se inhibe su respuesta hacia la endotoxina , lo cual implica la presencia de IkB en el citosol y disminuye la producción de TNFalfa y IL-6 (inflamatorios), lo cual es un efecto similar al que produce EPA. Se concluye entonces que el efecto inhibitorio de los omega-3 en NFkB ocurre a través de Gpr120.
Entonces existen 2 mecanismos: Gpr120 y PPARgama.
Se ha demostrado que el DHA promueve el desplazamiento del transportador de glucosa GLUt4 hacia la superficie de adipositos en cultivo lo cual se asocia a una mejor captación de glucosa.
Acción de omega-3 a través de cambios en la composición de fosfolipidos en la membrana celular
Los fosfolipidos en la membrana proveen de un
ambiente adecuado para la función de las proteínas,
para mantener el
orden de la membrana y su morfología.
Los fosfolipidos de la membrana son el sustrato para la liberación de
ácidos grasos omega 3, los cuales pueden actuar como moléculas señaladoras, ligandos, factores de transcripción, etc.
Mecanismos por los cuales los omega 3 pueden afectar el funcionamiento celular
La composición de la membrana se modifica con la exposición a ácidos grasos omega -3
La
composición de ácidos grasos
en células o tejido se diferencian
dependiendo de la disponibilidad y de características del tejido o célula en particular.
Un incremento de EPA y DHA en la dieta lleva al incremento de omega-3 en eritrocitos, plaquetas, leucocitos, tejido cardiaco, hepático, etc.
Alteración de la producción y potencia de los mediadores eicosanoides o similares.
Los eicosanoides son producidos a partir del ácido araquidonico
, se incluyen varias prostaglandinas, tromboxanos y leukotrienos. Tienen roles bien establecidos en la
regulación de inflamación, inmunidad, contracción de músculo liso, funciones renales.
Una producción mayor o menor de los mismos se asocia con un proceso de enfermedad.
Una cadena muy larga de omega-3 decrementa la disponibilidad de ácido araquidonico
como sustrato para la síntesis de eicosanoide

y también
inhibe el metabolismo del mismo.
EPA es un sustrato para la síntesis de eicosanoides alternativos
, con menor potencia que los producidos de acido araquidonico, esta menor potencia se debe a una reducción de la capacidad de estas estructuras derivadas de EPA para interactuar con los receptores relevantes de eicosanoides.
Recientemente se han descrito las
resolvinas
sintetizadas de EPA (E-resolvinas) y DHA (D-resovinas) y algunos mediadores derivados de DHA llamados
protectinas.
Se ha demostrado su efecto antiinflamatorio e inmunoregulador.
Debido a la acción estimulante del compuesto en el transporte de la glucosa intracelular, de membrana plasmática. Lo anterior debido al incremento en la acción de proteína GLUT4 transportador insulino dependiente de glucosa (Szkudelski & Szkudelska, 2011), mostrando una actividad similar a la insulina, donde al ser estimuladas por la insulina, las vesículas membranales exponen a GLUT4 colocandola en la superficie celular y permitiendo la entrada de la glucosa por difusión facultativa (McGraw Lab, 2003). (imagen en la derecha).
Células Beta
En Sangre
Reduce la secreción de Insulina.
La inhibición de insulina es resultado de cambios metabólicos en células beta pancreáticas. El resveratrol actúa en la formación de ATP envuelta en el mecanismo intracelular de transporte de glucosa y su metabolismo oxidativo donde, el radio ATP/ADP es de suma importancia para la secreción de insulina, por lo que la presencia de resveratrol que resulta en inhibición en la formación de ATP que a su vez atenúa la secreción de la hormona pancreática (insulina) (figura izquierda), mecanismo descrito en la figura a la derecha. La acción del resveratrol es reversible y no perturba permanentemente a las células Beta, mientras que la sobre-estimulación crónica de estas, resulta en su degradación (Szukudelski & Szkudelska, 2011)
El resveratrol inhibe la acción de citoquina y restaura las células dañadas. Ya que la citoquina tiene efectos deletereos, incrementando la producción de NO (oxido nitroso induce apóptosis), la unión del DNA a NF-KB (regula genes de apoptosis) y expresión de iNOS. Se cree la inhibición es producida debido a la habilidad de resveratrol para activar proteína NAD+ dependiente Sirt1. (Szkudelski & Skudelska, 2011)
El compuesto atenúa la hiperpolarización de la membrana mitocondrial, indicando una reducción en la actividad de la cadena respiratoria mitocondrial (Szkudelski & Szkudelska, 211).
Los islotes pancreáticos expuestos a resveratrol se libera mayor lactato y disminuye la oxidación de glucosa, además los niveles de peroxidasas lipídicas, hidroperoxidasas y carbonilos protéicos se ve incrementada y aumenta la actividad de enzimas antioxidantes como la dismutasa superoxidativa, catalasa, glutation peroxidasa, glutation-S-transferasa, reduciendo entonces el estrés oxidativo, uno de los factores que llevan a las fallas de la célula en DMII (Szkudelski & Szkudelska, 2011).
La administracion del resveratrol resulta en:
Mecanismo de funcionamiento de omega-3 con PPAR alfa y beta
La influencia de los omega 3 en la formación de plataformas de señalización de la membrana.
Son subdominios de la membrana. Tienen
características y composición diferentes
, son ricas en
esfingolipidos y colesterol
, y las cadenas laterales de fosfolípidos son ricas en
SFA
. Muchas de las
proteínas
relacionadas con la
señalización
se encuentran en esta región.
Estos conglomerados pueden ser modificados a través de una dieta de ácidos grasos
omega-3
, los cuales no pueden ser introducidos directamente al conglomerado debido a su
poca afinidad al colesterol
, sin embargo, se incorporan a regiones externas y modifican su formación y función. . Se ha observado que
los omega-3 podrían inhibir el desarrollo de tumores
a través de sus efectos en los grupos de lípidos de la membrana, pues en ciertos estudios se ha probado que en su presencia se genera un rompimiento del conglomerado y posteriormente una apoptosis en la célula.
Los omega-3 pueden ser extraídos de peces, pero de igual forma muchas
microalgas marinas
son ricas en EPA(C20:5) y DHA (C22:6), actualmente existe una producción de ácidos grasos omega 3 a través de microalgas (10-50% w/w) y contenido de lípidos totales de 30-70% peso seco.
Producción biotecnológica
Comparación del contenido de omega-3
Diagrama de obtención
Procesos de incremento de pureza en producto final
EL proceso de producción
La
selección de la especie
de microalga para el cultivo acuático es muy importante, los candidatos principales deben ser
adaptables a condiciones de cultivo en masa, con tasas de crecimiento elevadas al igual que contenido en lípidos,

tolerantes a fluctuaciones en los niveles de temperatura, luz y nutrientes.
De igual forma deben estar libres de toxinas. Actualmente las especies más utilizadas son: Chaetoceros calcitrans, Isochrysis galbana, Pavlova Lutheri, Pseudoisochrysis paradoxa, Tetraselmis suecica y Skeletonema costatum. Otros generos: Spirulina, Dunaliella, Chlorella, Thalasiosira, Isochrysis y Nannochloropsis.
Incrementar niveles de producción
La producción de EPA y DHA son aceptables cuando el
medio
de crecimiento es
optimizado con carbón y nitrógeno
así como condiciones adecuadas de
pH y temperatura
son establecidas de manera particular para la especie que se usará.
De manera industrial
se realiza una inducción de la producción del contenido lípido a través de un
cambio repentino en las condiciones de crecimiento
debido al estrés producido. Generalmente se puede utilizar UV, temperatura, limitación de algunos nutrientes, limitar el tiempo de exposición a la luz, etc.
Otra manera para incrementar los niveles de omega-3 es la
ingeniería metabólica.
Los genes que codifican para enzimas involucradas en la
biosíntesis de los ácidos grasos
ya han sido previamente caracterizados en Ostreococcus tauri, THalassiosira pseudonana, Phaeodactylum tricornutum y Chlamydomonas reinhardtii. Los mecanismos de producción de ácidos grasos no han sido bien caracterizados para microalgas, sin embargo, es también una opción a futuro, tanto en la sobreexpresión de genes como en la mutación de aquellos que oxidan los ácidos grasos.
Extracción y purificación
Una cepa de microalga se
cultiva
en un fotobiorreactor para incrementar la densidad celular, posteriormente
se separan
del medio por medio de filtración, floculación o centrifugación seguido de deshidratación para mejorar la extracción.
La
extracción
se lleva a cabo usando un solvente orgánico no miscible en agua, generalmente metanol/cloroformo para la disrupción celular y la extracción de los lípidos. Para una extracción a gran escala se utiliza Hexano. Posteriormente los ácidos grasos no saturados son
separados
de los lípidos totales por fraccionamiento molecular (destilación), la temperatura es reducida para precipitar los lípidos más saturados.
Para incrementar calidad, vida útil y cantidad de acidos grasos poli-insaturados se puede realizar filtración, blanqueo, deodorización, pulido y se agregan antioxidantes. La efectividad de la técnica de extracción depende del uso del producto final. La purificación de los ácidos grasos para los fármacos es a través de extracción con fluidos super críticos o fraccionamiento molecular.
Producto final
Mecanismo de acción vs diabetes
Fibra Soluble
El guar proviene de Cyamopsis tetragonoloba y pertenece a la familia de las leguminosas. La goma de guar se obtiene del endospermo de la semilla, de la cual es el componente principal.
Los galactomananos de goma guar forman hidrocoloides dispersables en agua , que se espesan cuando se disuelve en agua , lo que lleva a su uso como agentes emulsionantes , agentes espesantes o estabilizantes, esto la convierte en una sustancia elemental para la industria alimentaria.

Goma Guar
Estudios Preclínicos
Nutrilite
La acción de la fibra dietética en reducir de manera eficaz la glucemia postpandrial (después de comer) y su acción en mejorar el metabolismo de carbohidratos a largo plazo, dependen tanto del efecto de la fibra en:

El intestino delgado: la fibra puede reducir la tasa de absorción, y está comprobado que mientras más viscosa sea la fibra, mayor será el efecto.
El colon: el metabolismo de los carbohidratos puede estar influido por los productos de la fermentación bacteriana de fibra y por los carbohidratos que no se absorbieron en el intestino delgado.
Los productos del metabolismo bacteriano, los ácidos grasos de cadena corta, tienen influencia en la síntesis hepática del colesterol, la producción de glucosa y su utilización por los tejidos periféricos. (Jenkins)

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5.-Chandalia, M., Grundy, S., Brinkley, L., Garg, A., Lutjohann, D., & Von Bergmann, K. (2000). Beneficial effects of high dietary fiber intake in patients with type 2 diabetes mellitus. New England Journal Of Medicine, 342(19), 1392-1398. doi:10.1056/NEJM200005113421903

Seead et al, realizaron un estudio con 42 ratas macho donde se evaluó el efecto de la goma guar en la dieta de aquellos que habían desarrollado diabetes, la cual fue inducida por estreptozotocina.
Objetivo: comprobar si la goma guar podía funcionar como hipoglucémico.
Variables:concentraciones de goma guar en ratas diabéticas(0, 5, 10 y 20%), también se usó glibenclamida para comparar.
Así, la concentración de azúcar en sangre, se midió a los 0, 7, 14 y 28 días.
Resultados
La goma guar mostró una actividad hipoglucémica significativa en las ratas diabéticas por estreptozotocina frente a los controles .
Los investigadores concluyeron que “la goma guar posee un efecto farmacológico que afecta a los diabéticos tipo 2.
Disminuyó significativamente los niveles de glucosa en sangre en ayunas en comparación con los controles diabéticos, mientras que las concentraciones del colesterol total, triglicéridos y LDL-C fueron disminuidos.
Redujo drásticamente la absorción de los alimentos, pero aumentó la ganancia de peso. Se pudo demostrar que el efecto antihiperglucémico producido por la goma de guar a la dosis alta (20%) es mayor que la producida por glibenclamida.” (Saeed, 2012)


Mezcla de 3 fibras hidrosolubles: goma guar, inulina y maltodextrina en partes iguales. La presentación es en polvo para agregarse a alimentos o bebidas.
OB1
Ingredientes por sobre:
Maltodextrina
Goma Guar 1,05 g
Fibra de Naranja 1g
Aroma de Fresa
Amapola
Edulcorante (Aspartamo)
Antiaglomerantes (Lactosa, Dióxido de Silicio)
Colorante (Carmoisina)

Información Nutricional:
Valor medio por 1 sobre (10 g.):
Valor energético.....37 kcal
Proteínas.....0,3 g
Hidratos de carbono.....8,9 g
Grasas......0,03g

Eladiet
Modo de empleo: Se ingiere por vía oral entre 1 y 3 comprimidos 3 veces al día antes de las comidas mezclados con mucha agua.

Ingredientes:
Goma guar, 300mg.
Celulosa vegetal, 100mg.

Presentación: Envase de 500 comprimidos de 400 mg.
Formulaciones y suplementos alimenticios
Estudios Clínicos
En un estudio doble ciego, se alimentó con 2 dietas diferentes en contenido de fibra a 13 pacientes diabéticos T2 durante 6 semanas.
Se compararon los efectos de las dietas en el control glicémico y en el contenido de lípidos en la sangre.
Variables:
Dieta con el contenido de fibra recomendado* (25g)
Dieta con el doble de contenido de fibra recomendado (50g)

*Por la Asociación Americana de Diabetes
Resultados
Metabolic Variables during the Last Week of the Study Periods (Days 38 through 42).
Con la dieta alta en fibra, se obtuvieron niveles menores de glucosa en plasma (13mg/dl menos) y de glucosa en orina (1.3 g menor)
La dieta alta en fibra también bajó el área bajo la curva de 24-horas de glucosa en plasma y las concentraciones de insulina, que se midieron cada dos horas, un 10% y 12% respectivamente.
La dieta rica en fibra reduce las concentraciones plasmáticas de colesterol total en un 6.7 %, las concentraciones de triglicéridos en un 10.2 % y las lipoproteínas de muy baja densidad de las concentraciones de colesterol en un 12.5%. (Chandalia et al )
Estructura Química
Los ácidos grasos Omega 3, son ácidos grasos poliinsaturados con un enlace doble (C = C) en el tercer átomo de carbono desde el extremo de la cadena de carbono. Los ácidos grasos tienen dos extremos, el ácido (-COOH) final, que se considera el comienzo de la cadena, por lo tanto “alfa”, y el (CH3) extremo metilo, que se considera la “cola” de la cadena, por lo tanto “omega “.

Los aceites de pescado o ácidos grasos omega-3 son un tipo especial de ácidos grasos esenciales. Ellos se llaman así porque el primero de los varios enlaces dobles se producen tres átomos de carbono de distancia desde el extremo terminal de la cadena de carbono . Hay tres ácidos grasos omega- 3 los ácidos grasos . Sólo dos se encuentran en los aceites de pescado : ácido eicosapentaenoico ( EPA) y ácido docosahexaenoico ( DHA ) . Ambos se encuentran en pescados y mariscos , especialmente el pescado de agua fría .

El tercer omega- 3, el ácido alfa – linolénico , se encuentra en productos como la linaza , soja , aceite de soja , aceite de canola y nueces , y no se discute aquí .

Los ácidos grasos esenciales no pueden ser sintetizados directamente por el cuerpo humano y por lo menos uno de los ácidos grasos omega – 3 grasos mencionados deben ser consumidos en la dieta para evitar que el ácido graso esencial sea deficiente .

Propiedades Nutraceuticas
Como propiedad nutracéutica tiene la capacidad de mejorar la sensibilidad de los receptores de insulina. Enfocado principalmente a la diabetes tipo II.
Análisis Químico
Por lo general para hacer un análisis químico en alimentos, entre otras fuentes de obtención se utiliza un HPLC, en especial un GLC.

Gas-Liquid Chromatography (GLC) es un tipo común de cromatografía utilizado en química analítica para la separación y el análisis de compuestos que pueden ser vaporizados sin descomposición.

En la cromatografía de gas-líquido, la fase móvil (o “fase de movimiento”) es un gas portador, por lo general un gas inerte tal como helio o un gas no reactivo tal como nitrógeno. La fase estacionaria es una capa microscópica de líquido o de polímero sobre un soporte sólido inerte, dentro de un trozo de tubo de vidrio o de metal llama una columna.
Electroforesis Capilar (CE)
Preparación de muestra: diluyendo muestras de vino en 900 µL de fase móvil de CE y se filtra (0.2 µm)
Se inyecta en el cassette capilar a temperatura de 40°C corre y se lava con hidróxido de sodio 1M y agua Milli-Q, se aplica voltaje de 20kV 50µA y 4.5w respectivamente, el diluyente consistiendo en una mezcla de fosfato disódico de hidrógeno y terborato a pH 9.3 a presión de 50mbar en 7s, se completa en 3.7s la inyección de fase móvil y se ve a 366nm el resveratrol. Los picos presentes en tabla derecha pertenecientes a un electroferograma donde se detectan los compuestos, por otro lado el cromatograma a la izquierda establece una comparación con los picos estándar (a) y los obtenidos en vino tinto (b) y vino blanco (c) comparados con los estándar. (Prasongsidh & Skurray, 1998)

Mecanismo de acción
Relación a pacientes con glucosa
En doce diseños de grupos paralelos y 11 ensayos cruzados en donde la mayoría eran hombres de edades entre 21 y 85 años con una duración de 8.9 semanas y una dosis de 3.5g/día. Los niveles de triglicéridos fueron reducidos a 0.45mmol/L y los niveles de colesterol VLDL también se vieron reducidos a 0.07mmol/L. Los niveles de LDL fueron elevados a 0.11mmol/L. No se encontraron cambios en colesterol total, HDL, glucosa en plasma o en peso. No se registraron efectos adversos.
Estudios clinicos y preclinicos
Otro estudio se realizó para saber la interacción de los ácidos grasos omega 3 y diabetes tipo 1 y 2. El diseño consistió en 28 personas con diabetes en dos estudios no controlados y 671 pacientes en 13 estudios doble ciegos. La dosis utilizada fue menor o igual a 3g/día durante 24 semanas. En la mayoría de los casos
no se encontró efecto sobre la glucosa y HbA1c.
En la mayoría de los casos se observa una reducción en niveles de triglicéridos.
A través de estudios clínicos se sabe que los
ácidos grasos
generalmente
reducen la concentración de triglicéridos en suero sanguíneo
pero poseen efectos variables en cuanto a LDL, HDL presente en suero. Algunos estudios muestran efectos positivos en el flujo sanguíneo arterial.
Estudios realizados utilizando dosis de 2.4 a 3.4g/día de ácidos grasos n-3 con la finalidad de comprobar los efectos de los mismos sobre la
sensibilidad de la insulina
. Los resultados no muestran cambios significativos.
Estudios realizados
Estudios preclinicos
Durante 30 años se ha tratado de establecer una relación entre la reducción de cáncer y el consumo de ácidos grasos. No se han podido establecer conclusiones definitivas debido a variabilidad experimental, sin embargo, en la mayoría de los estudios se ve una disminusión de la aparición del mismo.
Referencias
Adarme-Vega, C. T., Lim, D. K., Timmins, M., Vernen, F., Li, Y., & Schenk, P. M. (2012). Microalgal biofactories: a promising approach towards sustainable omega-3 fatty acid production. Microbial cell factories, 11:96.
Calder, P. C. (2012). Mechanisms of Action of (n-3) Fatty Acids. The Journal of Nutrition.
Hendrich, S. (2010). (n-3) Fatty Acids: Clinical Trials in People with Type 2 Diabetes. Advances in Nutrition. An international review journal, 3-7.
Mohammed, A., Janakiram, N. B., Brewer, M., Duff, A., Lightfoot, S., Brush, R. S., . . . Chinthalapally, R. V. (2012). Endogenous n-3 Polyunstaturaed Fatty Acids Delay Progression of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma in Fat-1-p48 - LSL-KrasG12D/+Mice1,2. Neoplasia, 1249-1259.
Signori, C., El Bayoumy, K. E., Russo, J., Thompson, H. J., Richie, J. P., Hartman, T. J., & Manni, A. (2011). Chemoprevention of Breast Cancer by Fish Oil in Preclinical Models: Trials and Tribulations. Cancer Research.
Alabdulkarim B., Bakeet ZAN., Arzoo S. (2012). Role of some functional lipid in preventing diseases and promoting health. Journal of King Saud University – Science. 24(4): 319-329.
Brenna JT. (2002). Efficiency of conversion of alpha-linolenic acid to long chain n-3 fatty acids in man. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 5; 127–132.
Burdge GC. (2004). Alpha-linolenic acid metabolism in men and women: nutritional and biological implications. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 7; 137–144.
Nettleton JA. (1995). Omega-three Fatty Acids and Health: Food science & technology. Springer; Pg. 39.
Chen IS., et al. (1985). Intestinal absorption and lipoprotein transport of (ω-3) Eicosapentaenoic acid. Journal of Nutrition. 115(2); 219-225. Disponible en: http://jn.nutrition.org/content/115/2/219.full.pdf
Lagarde M., Bernoud N., Brossard N., Lemaitre-Delaunay D., Thies F, Croset M., Lecerf J. (2001). Lysophosphatidylcholine as a preferred carrier form of docosahexaenoic acid to the brain. Journal of Molecular Neuroscience. 16; 201-204.
Picq M., Chen P., Perez M., Michaud M., Véricel E., Guichardant M., Lagarde M. (2010). DHA metabolism: targeting the brain and lipoxygenation. Mol Neurobiol. 42:48-51.
Sen DP. (2005). Advances in Fish Processing Technology. Allied Publishers. Pp. 104-105.
Mozaffarian D., & Rimm, EB. (2006). Fish intake, contaminants, and human health. JAMA: Journal of the American Medical Association. 296(15); 1885-1899.



Biosíntesis
Los seres humanos y mamíferos no pueden sintetizar ácidos grasos w-3 y w-6 de novo. Esto debido a que no poseen la enzima desaturasa que es necesaria para producir la forma más simple de este grupo de PUFAs:
ácido a-linolénico (ALA) y ácido linoléico (LA)
, y son considerados
ácidos grasos esenciales
La
eficiencia
de ALA para convertirse en EPA y DHA es baja; se estima que sea aproximadamente de
4-5%
en hombres
(Brenna, 2002
) y ligeramente mayor en mujeres
(Burdge, 2004)
.
Farmacocinética
Digestión de lípidos
Lipasa pancreática
--> remueve dos ácidos grasos de las posiciones 1 y 3 del triglicérido, dejando ácidos grasos libres y un 2-monoglicérido. Estos productos entran a las células intestinales o enterocitos, donde son reconstituidos en triglicéridos, empacados en
quilomicrones,
donde se vuelven el mayor
componente de triglicéridos
de esta lipoproteína, y luego son secretadas para ser transportadas por el sistema linfático
(Nettleton, 1995; Chen et al., 1985
)
El DHA puede cruzar la
barrera Sangre-Cerebro
con mayor facilidad cuando el ácido graso se haya unido a la
lisofosfatidilcolina
(esto ocurre en el hígado) utilizando una molécula de albúmina como transporte para llegar al endotelio de la barrera
(Picq, et al., 2010; Lagarde, et al., 2001).
Formulaciones:
Fuentes:
Aceite de hígado de Pescado
Aceite de Cuerpo de Pescado
Linaza
Chía
Algas
Krill
El límite diario recomendado de ácidos grasos w-3 según la FAO es de
1-4g/día
de DHA/EPA.
Vit A: 4700 – 32,900 IU /g
Vit D: 550 – 250,000 IU /g
Excipientes:
Vit. E : Antioxidante
Gel caramelizado: Protección Luz
Cubierta entérica: Mejor absorbción
Saborizantes
Contaminantes:
Metil mercurio, PCB’s y dioxinas
(Mozaffarian et al. 2006)
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